专利名称：构象受限的完全合成的大环化合物的制作方法
构象受限的完全合成的大环化合物大环天然和合成的产品在研发新药物，特别是抗感染药(参见Review :F. von Nussbaum, Μ. Brands, B. Hinzen, S. ffeigand, D. Habich, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45,5072-5129 ；D.Obrecht, J.A.Robinson, F.Bernardini, C.Bisang, S.J.DeMarco, K. Moehle, F. 0. Gombert, Curr. Med. Chem. 2009，16，42-65)，作为抗癌药并且在其它治疗领域(C. E. Ballard, H. Yu, B. Wang, Curr. Med. Chem. 2002，9，471-498 ；F. Sarabia, S. Chammaa, Α. S. Ruiz, L. Μ. Ortiz, F. J. Herrera, Curr. Med. Chem. 2004，11，1309-1332)中起关键作用。它们常常显示显著的生物学活性，而许多大环或它们的衍生物已被成功地开发为药物 (L. A. ffessjohann, E. Ruijter,D. Garcia-Rivera, W. Brandt,Mol. Divers. 2005,9,171-186 ； D. J. Newman, G. Μ. Gragg, K. Μ. Snader, J. Nat. Prod. 2003，66，1022-1037)。大环天然产品的化学多样性是庞大的，由此提供药物设计的巨大灵感来源。大环天然和合成的产品一般展示半刚性骨架构象，将所附取代基置于良好限定的空间位置。某些环尺寸是优选的(L. A. Wessjohann，E. Ruijter, D. Garcia-Rivera, W. Brandt, Mol. Divers. 2005，9，171-186)，例如在含氧大环比如聚乙酰中频繁发现16-元环(M. Q. Zhang, B. Wilkinson, Curr. Opin. Biotechnol. 2007，18，478-488)。人们假设半刚性骨架可以具有刚性分子的某些有利结合特性(熵)，但是还保留着在结合事件中采取适宜构象(诱导适应)的充分柔性。大环天然和合成的产品一般根据骨架例如环状肽的化学性质进行分类 (Y. Hamady, T. Shioiri, Chem. Rev. 2005, 105,4441-4482 ；N. -H. Tan, J. Zhou, Chem. Rev.2006,106,840-895) ；cyclic depsipeptides(F. Sarabia, S.Chammaa, Α.S.Ruiz, L. Μ. Ortiz, F. J. Herrera, Curr. Med. Chem. 2004,11，1309-1332)；大环内酯(大环状内酯) 和大环式内酯；大环内酰胺，大环胺，大环醚，大环脲和氨基甲酸乙酯，等。大环天然和合成的化合物的构象，物理化学，药理学和药效特性大致取决于环尺寸、骨架和所附基团的化学性质(L. A. Wessj ohann，Ε. Ruijter，D. Garcia-Rivera，W. Brandt，Mol. Divers. 2005，9， 171-186)。通过修饰这些三种参数，自然界已产生实质上无限的分子多样性库。尽管它们具有无可争辩的有意义的生物学特性，天然产品显示药物研发上的某些局限，比如-高结构复杂性-代谢不稳定性-低口服生物利用度-低膜渗透性；不顺从细胞内靶标-低组织穿透-短半衰期-化学合成通常很复杂且冗长-常常仅可通过发酵或重组方法获得-高生产成本-复杂的质量控制和开发工艺。概括地说，本发明描述新的完全合成的类型I的大环的类天然产品分子，其能够例如通过将适宜保护的构造单元A、B和C以模块方式连接至线性前体并随后环化(方案1) 而合成。方案1:发明概要
构造单元A "模板"
权利要求
1.包括构造单元A、B和C的通式I化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中A是选自表10中所述的残基A1-A626的二价残基； 表 10 残基 Al (al) -A626 (a25)
3.根据权利要求2的化合物，其中A是示于下表13的Al(al) ；A2 (al) ；A3 (al)； A4(al) ；A5(al) ；A6(al) ；A7(al) ；A9(al) ；A10(al) ；A73(a2) ；A170(a4) ；A209 (a7)； A240 (alO) ；A272(al0) ；A532(al8) ；A609(a24) ；A612(a24)和 A614(a24)； 表13:类型A构造单元
4.根据权利要求3的化合物，其中类型A构造单元是示于下表16的Al(al)； A2(al) ；A3 (al) ；A4(al) ；A5(al) ；A6(al) ；A7(al) ；A9(al) ；A10(al) ；A73 (a2) ；A170(a4)； A209 (a7) ；A240(alO) ；A272(al0) ；A532(al8) ；A614(a24)； 表16:类型A构造单元
5.根据权利要求1的化合物，其中限定连接体C的可能亚单位的容易获得的物质是列于下表19的那些；
6.根据权利要求1的化合物，选自(2S，11S, 19aS)-2-(乙酰氨基)_15_ 氟-N-[2-(IH-吲哚-3-基)乙基]_7，12- 二甲基-5，8，13-三氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，19，19&-十二氢 _1Η，5Η_ 吡咯并[2， 1-c] [1,4,7,12]苯并氧杂三氮杂环十五碳七烯-11-甲酰胺；(2S，llS，19aS)-N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-15-氟-2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}_7，12-二甲基-5， 8，13-三氧代-2,3,6,7,8,9,10，11，12，13，19，19a-十二氢 _1Η，5Η_ 吡咯并[2，1-c] [1,4, 7,12]苯并氧杂三氮杂环十五碳七烯-11-甲酰胺；(2S, 11S, 19aS)-15-氟-2-{[2_(1Η-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7，12-二甲基-5，8，13-三氧代-2，3,6, 7,8,9,10，11，12，13，19，19a-十二氢-1H, 5H-吡咯并[2，1-c] [1,4, 7，12]苯并氧杂三氮杂环十五碳七烯-11"甲酰胺；(2S，11S，19aS) -2- {[2- ( 二甲基氨基)乙酰基]氨基}-15-氟-N-[2-(IH-吲哚-3-基)乙基]-7，12- 二甲基-5,8,13-三氧代-2，3,6, 7,8, 9，10，11，12，13，19，19a-十二氢 _1Η，5Η_ 吡咯并[2，1-c] [1,4,7,12]苯并氧杂三氮杂环十五碳七烯-11-甲酰胺；N-[(2S, 11S, 19aS)-15-氟-11-({[2_(1H-吲哚-3-基)乙基] 氨基}羰基)_7，12-二甲基-5，8，13-三氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，19，19a-十二氢-1H，5H-吡咯并[2，l-c][l，4，7，12]苯并氧杂三氮杂环十五碳七烯_2_基]氨基甲酸叔丁酯；OS，11S, 19aS) -N- [2- ( 二甲基氨基)乙基]-15-氟-7，12- 二甲基-2- {[2-(1-萘基)乙酰基]氨基}-5，8，13-三氧代-2，3，6，7，8，9，10，ll，12，13，19，19a-十二氢-1H， 5H-吡咯并[2，l-c][l，4，7，12]苯并氧杂三氮杂环十五碳七烯_11_甲酰胺；N_[ (4S，6S， 10S)-14-甲基-6-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基} _9，15-二氧代-2-氧杂-8，14-二氮杂三环[14. 3. 1.0 4，8 ]二十-1(20)，16，18-三烯-10-基]氨基甲酸苄酯；N_[(4S，6S， 13S)-6-{[2-(lH-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}_11，15-二甲基-9，12，16-三氧代-2-氧杂-8，11，15-三氮杂三环[15. 3. 1.0 4，8 ]二 —^一 -1 (21)，17，19-三烯-13-基]氨基甲酸苄酯力-[(45，65，135)-6-{[2-(1!1-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-11，15-二甲基-9， 12，16-三氧代-2-氧杂-8，11，15-三氮杂三环[15. 3. 1.0 4，8 ]二 —^一-1(21),17, 19-三烯-13-基]癸酰胺。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，用作治疗活性物质。
8.根据权利要求7的化合物，用作对胃动素受体(MR受体)，亚型5-HT2B的5-羟色胺受体(5-HT2B受体)，和前列腺素F2a受体(FP受体)具有激动或拮抗活性的治疗活性物质。
9.药物组合物，其含有根据权利要求1-6中任一项的化合物和治疗惰性的载体。
10.根据权利要求9的组合物，其对胃动素受体(MR受体)，亚型5-HT2B的5-羟色胺受体(5-HT2B受体)，和前列腺素F2 α受体(FP受体)具有激动或拮抗活性。
11.根据权利要求9或10的组合物，其形式适于口服、局部、透皮、注射、颊部、经粘膜、 肺部或吸入给药。
12.根据权利要求11的组合物，其形式为片剂，锭剂，胶囊，溶液，液体，凝胶，胶泥，霜齐IJ，软膏剂，糖浆，浆料，悬浮液，喷雾剂，雾化器或栓剂。
13.根据权利要求1-6中任一项的化合物用于制备对胃动素受体(MR受体)、亚型 5-HT2B的5-羟色胺受体(5-HT2B受体)和前列腺素F2 α受体(FP受体)具有激动或拮抗活性的药物的用途。
14.根据权利要求13的用途，其中所述药物期望用于治疗胃肠道运动减弱障碍比如糖尿病性胃轻瘫和便秘型肠易激综合征；治疗与CNS有关的疾病比如偏头痛、精神分裂症、精神病或抑郁；治疗高眼压症比如与青光眼有关的高眼压症和早产。
15.根据权利要求1-5中任一项的化合物用于药物前导发现的用途。
全文摘要
类型(I)的构象受限的、空间限定的12-30元大环环系包括三个不同的构造单元芳族模板a，构象调节物b和间隔体部分c，如说明书和权利要求所详细描述。类型(I)大环通过平行合成或组合化学容易地制备。它们设计用来与特定的生物学靶标相互作用。尤其是，它们显示对下述的激动或拮抗活性胃动素受体(MR受体)，亚型5-HT2B的5-羟色胺受体(5-HT2B受体)，和前列腺素F2α受体(FP受体)。从而，它们有效地用于治疗胃肠道运动减弱障碍比如糖尿病性胃轻瘫和便秘型肠易激综合征；与CNS有关的疾病比如偏头痛，精神分裂症，精神病或抑郁；高眼压症比如与青光眼有关的高眼压症和早产。
文档编号C07D498/18GK102471349SQ200980160767
公开日2012年5月23日 申请日期2009年8月5日 优先权日2009年8月5日
发明者A·卢瑟尔, D·奥伯莱希特, F·拉什, K·马克斯, K·默勒, P·厄尔玛特, S·乌姆士 申请人:波利弗尔股份公司