专利名称：茚酮衍生物和包含它的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及茚酮衍生物和包含其的药物组合物，其用于预防或治疗骨疾病比如骨质疏松症。
背景技术：
骨质疏松症由减少的骨骼质量引起，其导致骨骼强度减弱并且增加骨折风险。骨骼质量受连续的骨骼再吸收和骨骼形成过程所控制。在健康人群中，峰值骨骼质量在约 25随达到，并且随年龄增加缓慢降低。女性一般具有比男性较低骨骼质量，并且骨骼损失在绝经之后变得越加显著。在美国，有一千万人经推定罹患骨质疏松症，并且全世界约三千四百万人具有低骨骼质量的问题，因此有患骨质疏松症的风险。临床研究显示出现骨质疏松症症状两年内的死亡率目前为约12%，并且许多骨质疏松症患者(约30%)由于骨折不得不留在家中。最近，由于全球人口的老龄化已增加许多骨质疏松症患者，而相应地需要开发预防和治疗骨质疏松症的有效药物。骨骼是由不同类型的细胞构成的活组织。在健康个体中，由破骨细胞除去或再吸收的骨骼量通过成骨细胞造成的新骨骼来补偿。一年内，总共约14%的骨骼发生骨骼形成和骨骼再吸收，从而保持稳定的骨骼质量，但是对于罹患骨骼再吸收疾病的个体，无法实现该平衡。在女性中，在绝经之后每年约5%骨骼从脊椎损失。该症状已归因为与绝经有关的雌激素缺乏。然而，在雌激素损失与增加的骨骼再吸收之间牵涉的机理仍未得到解释。为了降低骨折风险，目前使用通过降低骨骼再吸收速率、增加骨骼形成速率或其组合来保持或增加骨骼质量的各种方法。作为阻断骨骼再吸收的治疗剂，整联蛋白ανβ3 拮抗剂、组织蛋白酶K抑制剂和对0PG/PANKL/RANK系统的抑制剂已有所研究。此外，作为增强骨骼形成的治疗剂，副甲状腺的激素类及其衍生物结构已有所报告。示范性治疗剂包括新的副甲状腺激素产品，调节副甲状腺激素分泌的钙感受性受体拮抗剂，选择性雄激素受体调节剂(SARMs)，促生长激素分泌的胰岛素类生长元素，蛋白体抑制剂，和抑制素。用于治疗骨骼损失的目前方法一般牵涉给药化合物比如雌激素、二膦酸盐/酯、 降钙素和雷洛昔芬。然而，这些化合物一般用于长期治疗，从而它们诱导不希望的副作用。 此外，所述治疗一般针对成熟的破骨细胞的活性，而不是减少其形成。例如，雌激素诱导破骨细胞的细胞凋亡，而降钙素导致破骨细胞萎缩并从骨骼表面脱除(Hughes等人，Nat. Med. 2 1132-1136,1996 Jilka 等人，Exp. Hemato 1. 23 :500_506，1995)。类似地，二膦酸盐 /酯降低破骨细胞活性，改变其形态，并且增加破骨细胞的细胞凋亡(Parfitt等人，J. Bone Miner Res. 11 :150_159，1996 ；Suzuki 等人，Endocrinology 137 :4685_4690，1996)。用于治疗骨质疏松症的目前可获得的治疗剂包括二膦酸盐/酯，激素类药物， 维生素D及其类似物，降钙素，和钙。代表性的二膦酸盐/酯包括阿仑膦酸盐(Merck Co.，Ltd.)，利塞膦酸盐(Hoffman-La Roche Ltd.)，唑来膦酸(Novartis AG ；EP 专利号 275，821)，伊班膦酸盐(Hoffman-La Roche Ltd. ；US 专利号 4，942，157)，和米诺膦酸盐 (minodronate) (Yamanouchi Pharmaceutical Co. , Ltd. ；EP 专利号 354，806)。然而，二膦酸盐/酯的问题是通过胃肠道的低吸收率(10%或更少)和在患者不遵循复杂给药指导的情况下导致食管炎的倾向。尤其是，除长期给药二膦酸盐/酯导致骨坏死的事实之外，已有报告阿仑膦酸盐导致某些副作用例如胃肠道障碍和颚骨坏死。因此，需要骨质疏松症的新治疗剂。示范性激素类药物包括雷洛昔芬(Eli Lilly Co.)，屈洛昔芬(Pfizer Inc. ；EP 专利号 54168)，拉索昔芬(Pfizer Inc. ；WO 97/16434)，FC-1271 (homosmedical Co.和 Orion Corp. ；WO 96/07402)，TES-424 (Ligand Co.和 Weyers Co. ；US 专利号 5，948，755)， 和SERMs，其处于临床研究阶段。然而，这些药物带来导致乳腺或子宫癌的风险，相应地它们不适于用作需要长期给药的骨质疏松症的治疗剂。此外，维生素D及其类似物是昂贵的，而其对骨质疏松症的疗效并未清楚地确定； 降钙素相对昂贵并且需要复杂给药程序；而钙仅有效地骨质疏松症预防并不具备治疗效果。发明概要因此，本发明目的是，提供新的茚酮衍生物和包含其的药物组合物，用于有效地预防或治疗骨疾病比如骨质疏松症。按照本发明的一个方面，提供式(1)茚酮衍生物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.式(1)茚酮衍生物或其药学上可接受的盐〇其中，η是0、1或2 ；X是引入苯基邻、间或对位的一个或多个取代基，各自独立选自氢，卤素，-CN, -CF3, CV6 烷基，Cp6烷氧基，C3,环烷基，和C3_8环烷氧基； R1是C6_1Q芳基或5至10-元杂芳基； Y 是 CH, N，N+ (-C1^6 烷基)，或 N+ (-01 ；并且R2和R3各自独立地是氢，C1^6烷基，CV6烷氧基，C6_10芳基，或5至10-元杂芳基，或者与Y稠合以形成C3_1(l环烷基或5至10-元杂环烷基，其中所述C6,芳基，5至10-元杂芳基，C3,环烷基，和5至10-元杂环烷基各自独立地且任选地用选自下述的至少一个取代基取代卤素，氧代，-CF3, -CN，氨基，羟基，羧基， 氨基甲酰基，硝基，硫醇，CV6烷基，C2_6烯基，CV6烷氧基，C3,环烷基，C3_8环烷氧基，C6_10 芳基，C6_1(1 芳氧基，-C(0)R4，-C(O) OR4, -C(O)NR4R5, -S (O)R4, -S (O2)R4, -S (O2)NR4R5, -NR4R5, 和-NR4C (0) R5, R4和R5各自独立地是氢，CV6烷基，或C3_1Q环烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是C6-芳基或6至10-元杂芳基，其是未经取代的或用选自卤素和Cp6烷氧基的至少一个取代。
3.权利要求2的化合物，其中R1是用选自氟和甲氧基的至少一个取代的苯基；或吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，其各自是未经取代的或用选自氟和甲氧基的至少一个取代。
4.权利要求1的化合物，其中R2和R3与Y稠合以形成5至10-元杂环烷基，其是未经取代的或用-S (O2) R4取代，R4是CV6烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R2和R3与Y稠合以形成吗啉基；或者用-S(O2)CH3取代的哌啶基或哌嗪基。
6.权利要求1的化合物，其中X是引入苯基邻、间或对位的一个或多个取代基，各自独立地选自氢和卤素。
7.权利要求6的化合物，其中X是氢，2，4-二氟，或3，5-二氟。
8.权利要求1的化合物，其中η是1或2。
9.权利要求1的化合物，其中Y是CH或N。
10.权利要求1的化合物，其是式(Ia)茚酮衍生物或其药学上可接受的盐
11.权利要求10的化合物，其中R1是C6-芳基或6至10-元杂芳基，其是未经取代的或用选自卤素和烷氧基的至少一个取代。
12.权利要求11的化合物，其中R1是用选自氟和甲氧基的至少一个取代的苯基；或吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，其各自是未经取代的或用选自氟和甲氧基的至少一个取代。
13.权利要求11的化合物，其中R2和R3与Y稠合以形成5至10-元杂环烷基，其是未经取代的或用-S (O2) R4取代，R4是CV6烷基。
14.权利要求13的化合物，其中R2和R3与Y稠合以形成吗啉基；》GN_i;或者用-S (O2) CH3取代的哌啶基或哌嗪基。
15.权利要求11的化合物，其中X是引入苯基邻、间或对位的一个或多个取代基，各自独立地选自氢和卤素。
16.权利要求15的化合物，其中X是氢，2，4-二氟，或3，5-二氟。
17.权利要求1的化合物，其是选自如下所列的化合物或其药学上可接受的盐的茚酮衍生物1)6- (2-吗啉代乙氧基)-3-苯基-2-(吡啶-3-基)-IH-茚-1-酮；2)6-(2-吗啉代乙氧基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-苯基-IH-茚-1-酮；3)6- (2-吗啉代乙氧基)-3-苯基-2-(喹啉-3-基)-IH-茚-1-酮；4)4-(6-(2-吗啉代乙氧基)-1-氧代-3-苯基-IH-茚-2-基)苯甲酰胺；5)3- (6- (2-吗啉代乙氧基)-1-氧代-3-苯基-IH-茚_2_基)苄腈；6)6- (2-吗啉代乙氧基)-2- (6-甲氧基吡啶-3-基)-3-苯基-IH-茚-1-酮；7)6- (2-吗啉代乙氧基)-3-苯基-2-(嘧啶-5-基)-IH-茚-1-酮；8)6- (2-吗啉代乙氧基)-3-苯基-2-(吡啶-4-基)-IH-茚-1-酮；9)6- (2-吗啉代乙氧基)-2- (6-氟吡啶-3-基)-3-苯基-IH-茚-1-酮；10)6- (2-吗啉代乙氧基)-2- (4-(苯基)苯基)-3-苯基-IH-茚-1-酮；11)6- (2-吗啉代乙氧基)-3-苯基-2-对甲苯基-IH-茚-1-酮；12)2- (6- (2-吗啉代乙氧基)-1-氧代-3-苯基-IH-茚_2_基)苄腈；13)6-(2-吗啉代乙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-苯基-IH-茚-1-酮；14)N-(3-(6-吗啉代乙氧基)-1-氧代-3-苯基-IH-茚-2-基)苯基)乙酰胺；15)6- (2-吗啉代乙氧基)-2-(异喹啉-4-基)-3-苯基-IH-茚-1-酮；16)6- (2-吗啉代乙氧基)-2-(萘-3-基)-3-苯基-IH-茚-1-酮；17)6- (2-吗啉代乙氧基)-2- (4-氟苯基)-3-苯基-IH-茚-1-酮；18)6- (2-吗啉代乙氧基)-2- (3,4- 二氟苯基)-3-苯基-IH-茚-1-酮；19)6-(2-吗啉代乙氧基)-2-(3-氟-4-甲基苯基)-3-苯基-IH-茚-1-酮；
18.权利要求1的化合物，其是选自下述所列化合物或其药学上可接受的盐的茚酮衍生物1) 6- (2-吗啉代乙氧基)-3-苯基-2-(吡啶-3-基)-IH-茚-1-酮； 45)6-[2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)乙氧基]-3_苯基-2-(吡啶-3-基)-IH-茚-1-酮；73)3-(3，5_二氟苯基)-6-(2-(1-(甲磺酰基)哌啶_4_基)乙氧基)_2_(吡啶-3-基)-IH-茚-1-酮；74)6-[2-(1，1_ 二氧代硫吗啉-4-基)乙氧基]-3-(3，5_ 二氟苯基)-2_(吡啶-3-基)-IH-茚-1-酮；82) 6- (2-吗啉代乙氧基)-3- (2,4- 二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)-IH-茚-1-酮；97) 3- (3，5- 二氟苯基)-2- (6-甲氧基吡啶_3_基)-6- {2- [4-(甲磺酰基)哌嗪基] 乙氧基}-IH-茚-1-酮；102)2-(3_氟-4-甲氧基苯基)-3-(3，5_ 二氟苯基)-6-{2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-IH-茚-1-酮；113)3-(2，4_二氟苯基)-2-(6_甲氧基吡啶-3-基)-6_[2_(1，1- 二氧代硫吗啉-4-基)乙氧基]-IH-茚-1-酮；114)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2，4_ 二氟苯基)-6_[2_(1，1- 二氧代硫吗啉-4-基)乙氧基]-IH-茚-1-酮；和122)2-(3_氟-4-甲氧基苯基)-3-(2，4_ 二氟苯基)-6-{2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙氧基}-IH-茚-1-酮。
19.用于预防或治疗骨疾病的药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项的化合物或盐作为活性成分。
20.权利要求19的组合物，其中所述骨疾病选自骨质疏松症，骨生长障碍，骨折，牙周病，佩吉特病，转移癌，和类风湿性关节炎。
全文摘要
式(1)茚酮衍生物有效地增强成骨细胞活性并抑制破骨细胞的骨再吸收，而且包含茚酮衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于预防或治疗骨疾病比如骨质疏松症。
文档编号C07D265/33GK102482236SQ200980161354
公开日2012年5月30日 申请日期2009年10月21日 优先权日2009年9月11日
发明者姜南淑, 张诚延, 柳星殷, 裴明爱, 许政宁, 金洛贞, 黄银淑 申请人:韩国化学研究院