专利名称：1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学领域，具体涉及1，3，4，6，7，lib-六氢-9，10-二甲氧基-3-(2-甲 基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(丁苯那嗪)的制备方法。
背景技术：
丁苯那嗪(Tetrabenazine，TBZ)于五十年代末在瑞士上市，最初用于精神分裂症 的治疗。临床使用一段时间后发现，TBZ更是一个多巴胺受体阻断药。经过测试发现TBZ 具有更加广泛的用途，特别是在运动机能亢进方面。2008年，TBZ成为美国首个通过FDA认 证用于治疗亨廷顿舞蹈症的药物。TBZ主要通过可逆性的抑制中枢神经系统的单胺转运蛋 白2(VMAT 2)来降低单胺类物质，如5-羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素等，的供应从而产生 药理活性。TBZ除了抑制VMAT 2外，同时还对突触前和突触后多巴胺受体有一定的拮抗作 用。TBZ是一个安全有效的治疗各种运动机能亢进障碍性疾病的药物，与传统的抗精神病药 相比，TBZ不会引起迟发性运动障碍。TBZ有2个手性中心3位和lib位。因为3位和lib位的氢处于反式时是热力学 稳定构型，所以上市的TBZ是(3R，llbR)构型和(3S，llbS)构型的消旋体混合物
权利要求
1. 一种丁苯那嗪的合成方法，包括以下步骤步骤(1)将式I所示的2-异丁基乙酰乙酸酯先与无机碱进行反应，再与式II所示的 仲胺R’2NH和甲醛进行Marmich反应，再经过脱羧得到式III所示的3-胺甲基-5-甲基-己 烷-2-酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I所示的2-异丁基乙酰乙酸酯可 以是2-异丁基乙酰乙酸甲酯、2-异丁基乙酰乙酸乙酯、2-异丁基乙酰乙酸丙酯、2-异丁基 乙酰乙酸丁酯、2-异丁基乙酰乙酸异丙酯、2-异丁基乙酰乙酸叔丁酯、2-异丁基乙酰乙酸 异丁酯或2-异丁基乙酰乙酸苄酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，式I所示的2-异丁基 乙酰乙酸酯先与无机碱进行反应，再与甲醛和仲胺R’2NH(式II)进行Marmich反应。所采 用的无机碱可以是Li0H、Na0H、K0H、Cs0H、Ca(0H)2、Na2C03、K2CO3 或 C&C03。所采用的无机 碱与2-异丁基乙酰乙酸酯(I)的摩尔比范围可以是0.5-1. 5。
4.根据权利要求1和3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，式I所示的2-异 丁基乙酰乙酸酯与无机碱反应时，所采用的反应溶剂可以是水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、甲 苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙 酸丁酯、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜或上述溶剂任选所组成的 混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在进行Marmich反 应时，所采用的仲胺R’ 2NH(式II)可以是二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、四氢吡咯 或六氢吡啶。所采用的甲醛可以是各种浓度的甲醛水溶液，也可以是多聚甲醛，优先采用 10-40%的甲醛水溶液。
6.根据权利要求1和5所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在进行Marmich反应时，可采用仲胺R’2NH(式II)的酸加成盐进行反应。仲胺R’ 2NH的酸加成盐可以是 其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、甲酸盐、醋酸盐、草酸盐、三氟醋酸盐、硼酸 盐、甲磺酸盐、対甲苯磺酸盐、苯磺酸盐或酒石酸盐。如果是采用仲胺R’2NH(式II)的游离 碱进行Marmich反应时，需要采用酸作为催化剂。所采用的酸催化剂可以是盐酸、硫酸、磷 酸、氢溴酸、氢氟酸、甲酸、醋酸、草酸、三氟醋酸、硼酸、甲磺酸、対甲苯磺酸、苯磺酸或酒石 酸。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在进行完Marmich反 应后再进行脱羧反应时，所采用的无机碱可以是LiOH、NaOH或Κ0Η。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤O)中，式IV所示的6，7-二 甲氧基-3，4- 二氢异喹啉游离碱与式III所示的3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮在酸催 化下反应，可直接生成丁苯那嗪。所采用的酸催化剂可以是盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟 酸、甲酸、醋酸、草酸、三氟醋酸、硼酸、甲磺酸、対甲苯磺酸、苯磺酸或酒石酸。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤O)中，可以采用6，7-二甲 氧基-3，4-二氢异喹啉(式IV)的各种酸加成盐与3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮(式 III)进行反应制备丁苯那嗪。所采用的6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉的各种酸加成盐 可以是其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、甲酸盐、醋酸盐、草酸盐、三氟醋酸 盐、硼酸盐、甲磺酸盐、対甲苯磺酸盐、苯磺酸盐或酒石酸盐。
10.根据权利要求1、8和9所述的制备方法，其特征在于，在步骤O)中，将6，7_二甲 氧基-3，4- 二氢异喹啉或其酸加成盐与3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮进行反应制备丁苯 那嗪时，所采用的反应溶剂可以是水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、 二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙醚、 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。
11.根据权利要求1、8、9和10所述的制备方法，其特征在于，在步骤( 中，将6，7_二 甲氧基-3，4- 二氢异喹啉或其酸加成盐与3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮进行反应制备 丁苯那嗪时，所采用的反应温度范围为0°C -100°C。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤O)中，可以采用由步骤(1) 制得的3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮(式III)的粗产品直接与式IV所示的6，7- 二甲 氧基-3，4-二氢异喹啉或其酸加成盐进行反应制备丁苯那嗪。在由步骤⑴制得的3-胺甲 基-5-甲基-己烷-2-酮(式III)的粗产品中，主要副产物是3-异丁基-3- 丁烯-2-酮。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，由式I所示的2-异 丁基乙酰乙酸酯作为原料来制备式III所示的3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤( 中，由式III所示的3-胺 甲基-5-甲基-己烷-2-酮直接与式IV所示的6，7- 二甲氧基-3，4- 二氢异喹啉或其酸加 成盐进行反应制备丁苯那嗪。
全文摘要
本发明涉及制备1，3，4，6，7，11b-六氢-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的新方法。该工艺方法经济、简便且总收率高，适合于工业化生产。
文档编号C07D455/06GK102120742SQ201010017288
公开日2011年7月13日 申请日期2010年1月8日 优先权日2010年1月8日
发明者孙宏斌, 温小安 申请人:中国药科大学