专利名称：2-氨基-5-三氟甲基噻唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及2-氨基-5-三氟甲基噻唑的制备方法。
背景技术：
2-氨基噻唑类化合物具有广泛的生物活性，在医药、农药中已经有一些商品化的
广PR o 医药中如头孢噻肟(Cefotaxime)属三代头孢，该药广谱的原因在于分子中的2-氨基噻唑基团增加了药物与细菌青霉素结合蛋白的亲合力，如InComprehensiveHeterocyclic Chemistry II， Katritzky， A. R， etc ;Pergamon :Oxford， Vol. 3， (1994)。横胺噻唑(ST)很早就被用作抗菌药物(US 2， 491， 489 ;FR 6， 773)。硝唑尼特(Nitazoxanide)被用于治疗病菌感染引起的腹泻(US 5， 387， 598 ;DE2， 438， 037)。美洛昔康(Meloxicam)是一种非甾体抗炎药，可以选择性抑制环氧化酶-2的活性来抑制前列腺素的合成(US4， 233， 299)。硝唑咪(Niridazole)被用来作为治疗血吸虫病的药物，参见Americanjournal of veterinary research, Vol.34，641—645， (1973) ;DE 2,728,802)。
农药方面，拌种灵(Amicarthiazol)在1969年前就有药效试验报道，是低等毒性，高效广谱的内吸性杀菌剂，如Canadian Journal ofPlant Science, Vol. 48， 587-594，(1968)。噻唑菌胺(Ethaboxam)是内吸性杀菌剂，用于防治葡萄霜霉病和马铃薯晚疫病，但是它的作用机制不同于防治此类病害的其它杀菌剂，(EP639, 574 ;DE 10， 019， 758 ;W02， 000， 018， 766、2， 001， 084， 930)。由上可知，2-氨基噻唑类化合物具有很好的生物活性，而且不同结构修饰的氨基噻唑其生物活性有很大的不同，所以它们的靶标很可能具有多样性，这有利于延缓抗药性的发展，有助于新的作用机制的药物先导的发现，总之，2-氨基噻唑类化合物的构效关系研究具有十分广阔的前景。 近来，2-氨基-5-三氟甲基噻唑受到越来越多的关注，许多高活性的分子中含有该结构，其中具有代表性的例子有一类葡萄糖激酶激活剂分子，如W02， 008， 084， 872、2， 006， 078， 621、2， 004， 081， 001、2， 004， 072， 031 ;JP 2， 008， 189， 659 ;—类抗-HIV活性分子，如Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 49， 1118-1124， (2006); —类抗炎活性分子，如Oxidation Communications, Vol. 26， 168-178， (2003); —类f丐通道阻滞剂分子，如US 2,003， 199,523 ;除草剂中间体合成，如W0 9， 637， 466、9， 533， 719 ;—类除草剂解毒剂分子，如EP 335， 831 ;—类杀菌剂分子，如US 5， 135， 927 ;—类杀虫剂合成的原料，如DE102， 005， 010， 215。 尽管该化合物的应用报道逐渐增多，关于它的合成报道却很少。Hantzsch合成法是经典的噻唑合成方法，但是合成2-氨基_5-三氟甲基噻唑的原料2-卤素-3-三氟丙醛的制备没有收率报道，仅见于EP 2， 006， 078， 621。而从三氟乙酸乙酯出发经过5步反应，总收率却低于16%，如Journal of Fluorine Chemistry. Vol. 73，83-86， (1995) 、Chem. Leg.Vol. 14,889， (1985) 、J. Chem. Soc，Perkin Trans. 1， 2761-2766， (1995)。从2-氨基-5-羧基噻唑出发，和四氟化硫、氟化氢反应制备2-氨基-5-三氟甲基的路线见于W0 9， 637， 466，同样没有收率的报道。 综上所述的合成方法，要么原料制备繁琐，产率不高，要么反应条件苛刻，对设备要求较高。这些原因使得大量制备2-氨基-5-三氟甲基噻唑成本较高，安全问题突出。
发明内容
本发明需要解决的问题是克服上述的缺陷，提供一种2-氨基-5-三氟甲基噻唑化合物的制备方法。 本发明涉及的2-氨基-5-三氟甲基噻唑的结构式如(I)所示
式中的CF3X可以是CF3Cl、CF3Br或者CF3l，推荐CF3Br或CFJ。反应可以在各种自由基引发剂的条件下进行，如保险粉、雕白粉、二氧化硫脲、偏重亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或它们的混合物；可以加入适当的一价金属的无机碱，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾和或磷酸氢二钾等，也可以是三乙胺、吡啶等有机碱，反应也可以在不加入碱的条件下进行。所述的2-氨基噻唑或其相应酸的盐、三氟卤代烷、自由基引
发剂和碱摩尔比为i.o : 2.o 4.o : i.o 3.o : o 3 ;反应在有机溶剂和水的混合
溶剂中进行，如乙腈-水混合溶剂；二甲基甲酰胺-水；二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等卤代烃类溶剂-水；二甲基亚砜-水；二氧六环或四氢呋喃等醚类-水；丙酮或甲基异丁酮等酮类_水；甲醇，乙醇或异丙醇等醇类-水的混合溶剂；也可以是上述溶剂的混合物。该反应的最佳溶剂是乙腈-水混合溶剂。反应温度为0 9(TC，反应时间为3-8小时。如当采用CF3I时，反应温度为零度到室温，或者加热到6(TC，反应可以在高压釜中进行；当为CF^r时，反应温度为40 9(TC，反应也可以在高压釜中进行。2-氨基噻唑、三氟卤代烷和自由
基引发剂的投料摩尔比推荐为i.o : 2.o 4.o : 2.o。最终产物可经硅胶柱层析、减压蒸
馏或做成盐酸盐等其他盐进一步纯化。 本发明的方法反应条件温和，时间短，操作简单，对设备的要求比较低，后处理简单，所采用的试剂简单易得，具有实际生产的意义。
具体实施例方式
以下实施例有助于理解本发明，但是本发明并不仅仅局限在下述实施例的范围 本发明方法可以用如下的反应步骤合成
内。 实施例1 在2L高压釜中加入40g 2-氨基噻唑，160g保险粉，100g磷酸氢二钠，1.2升乙腈，
400毫升水，密封并装备机械搅拌装置，将高压釜冷冻至-78t:，抽真空，以三氟溴甲烷置换
空气三次，抽真空，压入180g三氟溴甲烷，待恢复室温后，加热到90°C反应6小时，停止搅拌，冷至室温，真空旋去大部分乙腈，氢氧化钠饱和水溶液调节水相pH值为8-10，乙醚萃
取，无水硫酸镁干燥，浓縮后柱层析，(正己烷乙酸乙酯=4 : i)，得纯品浅黄色粘稠液
体，收率75%。
实施例2 在lL高压釜中加入20g 2-氨基噻唑，52. 5g保险粉，56. 3g碳酸氢钠，500毫升乙腈，200毫升水，密封并装备机械搅拌装置，将高压釜冷冻至_78°C ，抽真空，压入100g三氟溴甲烷，待恢复室温后，加热到4(TC反应6小时，停止搅拌，冷至室温，真空旋去大部分乙腈，氢氧化钠饱和水溶液调节水相PH值为8-10，乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，浓縮后柱层析，(正己烷乙酸乙酯=4 : 1)，得纯品浅黄色粘稠液体，收率60%。
实施例3 在250ml Schlenk管中加入3g 2_氨基噻唑，1. 9g碳酸氢钠，抽换气三次，Ar保护下，加入50毫升乙腈，50毫升二甲基甲酰胺，20毫升水，搅拌使固体溶解。然后将反应液放入冰水浴中，冷至3t:，加入4g三氟碘甲烷的IO毫升乙腈溶液搅拌两分钟。半小时内分批加入3. 58g保险粉，搅拌2小时，薄层析跟踪反应，完毕后减压旋走乙腈，加入适量去离子水，碳酸钠调节溶液为碱性，300毫升乙醚分三次萃取，无水硫酸镁干燥，浓縮得粘稠橙黄色液体，柱层析，(正己烷乙酸乙酯=4 : 1)，得纯品浅黄色粘稠液体，收率85%。
实施例4 在250ml Schlenk管中加入3g 2_氨基噻唑，抽换气三次，Ar保护下，加入50毫升乙腈，50毫升二甲基甲酰胺，20毫升水，搅拌使固体溶解。然后将反应液放入冰水浴中，冷至3t:，加入4g三氟碘甲烷的10毫升乙腈溶液，搅拌两分钟。半小时内分批加入3. 58g保险粉，搅拌2. 5小时，薄层析跟踪反应，完毕后减压旋走乙腈，加入适量去离子水，碳酸钠调节溶液为碱性，300毫升乙醚分三次萃取，无水硫酸镁干燥，浓縮得粘稠橙黄色液体，柱层析，(正己烷乙酸乙酯=4 : 1)，得纯品浅黄色粘稠液体，收率55%。
实施例5 在100ml Schlenk管中加入O. 5g 2-氨基噻唑，抽换气三次，Ar保护下，加入30毫升乙腈，15毫升水，搅拌使固体溶解。然后将反应液放入冰水浴中，冷至3t:，加入0. 7g三氟碘甲烷的5毫升乙腈溶液，三乙胺1. lg，搅拌两分钟。加入0. 6g保险粉，搅拌2. 5小时，薄层析跟踪反应，完毕后减压旋走乙腈，加入适量去离子水，碳酸钠调节溶液为碱性，300毫升乙醚分三次萃取，水洗(10毫升X3)，无水硫酸镁干燥，浓縮得粘稠橙黄色液体，柱层析，(正己烷乙酸乙酯=4 : 1)，得纯品浅黄色粘稠液体，收率42%。
实施例6 在lL高压釜中加入20g 2-氨基噻唑，53.0g保险粉，400毫升乙腈，150毫升水，密封并装备机械搅拌装置，将高压釜冷冻至_78°C ，抽真空，压入120g三氟溴甲烷，待恢复室温后，加热到9(TC反应6小时，停止搅拌，冷至室温，真空旋去大部分乙腈，氢氧化钠饱和水溶液调节水相pH值为8-10，乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，浓縮后柱层析，(正己烷乙酸乙酯=4 : 1)，得纯品浅黄色粘稠液体，收率30%。
实施例7 在lL高压釜中加入20g 2-氨基噻唑，53.0g保险粉，4.0g三乙胺，400毫升乙腈，150毫升水，密封并装备机械搅拌装置，将高压釜冷冻至-78°C ，抽真空，压入120g三氟溴甲烷，待恢复室温后，加热到90°C反应6小时，停止搅拌，冷至室温，真空旋去大部分乙腈，氢氧化钠饱和水溶液调节水相pH值为8-10，乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，浓縮后柱层析，(正己烷乙酸乙酯=4 : 1)，得纯品浅黄色粘稠液体，收率58%。
实施例8 在250ml Schlenk管中加入3g 2_氨基噻唑，8. 5g磷酸氢二钠，抽换气三次，Ar保护下，加入50毫升乙腈，50毫升二甲基甲酰胺，20毫升水，搅拌使固体溶解。然后将反应液放入冰水浴中，冷至3t:，加入4g三氟碘甲烷的IO毫升乙腈溶液，搅拌两分钟。半小时内分批加入3. 58g保险粉，搅拌2小时，薄层析跟踪反应，完毕后减压旋走乙腈，加入适量去离子水，碳酸钠调节溶液为碱性，300毫升乙醚分三次萃取，无水硫酸镁干燥，浓縮得粘稠橙黄色液体，柱层析，(正己烷乙酸乙酯=4 : 1)，得纯品浅黄色粘稠液体，收率83%。
权利要求
一种2-氨基-5-三氟甲基噻唑的合成方法，其特征是在有机溶剂和水的混合溶剂中、0～90℃、存在或不存在碱的条件下，2-氨基噻唑或其相应酸的盐、三氟卤代烷和自由基引发剂反应3-8小时；所述的2-氨基噻唑或其相应酸的盐、三氟卤代烷、自由基引发剂和的碱摩尔比为1.0∶2.0～4.0∶1.0～3.0∶0～3；所述的自由基引发剂是保险粉、雕白粉或二氧化硫脲、偏重亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或它们的混合物；所述的X是Cl、Br或I；所述的碱是一价金属的无机碱和有机碱。
2. 如权利要求1所述的2-氨基-5-三氟甲基噻唑的合成方法，其特征是所述的一价金属的无机碱是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾或磷酸氢二钾；所述的有机碱是三乙胺或吡啶。
3. 如权利要求1所述的2-氨基-5-三氟甲基噻唑的合成方法，其特征是所述的有机溶剂和水的混合溶剂是乙腈-水；二甲基甲酰胺-水；卤代烃类-水；二甲基亚砜-水；醚类_水；酮类_水；醇类_水或上述溶剂的混合物。
4. 如权利要求1所述的2-氨基-5-三氟甲基噻唑的合成方法，其特征是所述的反应以三氟溴甲烷为原料时，反应的溶剂为乙腈-水的混合溶剂，在加或者不加磷酸氢二钠的条件下，2-氨基噻唑或其相应酸的盐和三氟溴甲烷的摩尔比为1 : 2 1 : 3，加热温度在40-80。C反应1 6小时。
5. 如权利要求l所述的2-氨基-5-三氟甲基噻唑的合成方法，其特征是所述的三氟卤代烷为三氟碘甲烷，溶剂为乙腈-水的混和溶剂以及0 15t:时，在加或者不加所述的碱的条件下，2-氨基噻唑或其相应酸的盐和三氟碘甲烷的摩尔比为i : i 4，o 15t:搅拌反应15分钟 2小时。
6. 如权利要求1所述的2-氨基-5-三氟甲基噻唑的合成方法，其特征是反应产物经硅胶柱层析、减压蒸馏或者制成相应的盐酸盐或醋酸盐进行纯化。
全文摘要
本发明是一种2-氨基-5-三氟甲基噻唑的制备方法，系从2-氨基噻唑或其盐出发只经过一步反应以30％-85％的收率得到如下结构式目标产物。该方法所采用的试剂简单易得，反应条件温和，时间短，操作简单，对设备的要求比较低，后处理简单，具有实际生产的意义。
文档编号C07D277/40GK101768135SQ20101002256
公开日2010年7月7日 申请日期2010年1月8日 优先权日2010年1月8日
发明者吕龙, 齐卿卿 申请人:中国科学院上海有机化学研究所