专利名称：一种磷苯妥英钠中间体生产过程精制提取工艺改进方法
技术领域：
本发明涉及一种原料药的中间体精制提取工艺的改进方法，特别涉及一种用于抗
癫痫、抗惊厥药物磷苯妥英钠原料药生产过程中的精制工艺改进方法。
背景技术：
憐苯妥英納七水合物，英文名2， 4—Imidazolidineione—5， 5_diphenyl_3_[ (phos phonooxy) ]-disodi咖salt，是一种可以通过静脉滴注或肌肉注射的方式给药，可以控制原 发性癫痫病人的痉挛症状，预防并治疗神经外科手术中出现的惊厥。现有的磷苯妥英钠生 产工艺中存在着工艺复杂，中间体纯度不高，产品颜色发黄、易结块、不容易干燥等缺陷。从 而影响产品质量，经过分析，中间体纯度可能影响反应进程，因此工艺中存在需要进一步完 善的地方。 磷苯妥英钠中间体具有以下化学结构3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二节基磷酸 酯，现有生产工艺一般采用3-氯甲基-5， 5- 二苯基妥英与二苄基磷酸银加热反应后，趁热 过滤，减压回收甲苯，加入乙醇，放置析晶。所得产物成块状，呈黄色，粘性，不容易干燥，干 燥后固体较硬，不容易粉碎。 为了提高产品质量、加快反应进程，我们对现有的磷苯妥英钠中间体的精制工艺 进行了改进， 本发明提供一种磷苯妥英钠中间体生产精制工艺的改进方法，本发明涉及的精制 提取工艺，简单易行稳定性好，对原料的适应性好，能够在大生产中应用，本发明涉及的精 制提取工艺是针对本发明原料药的，具有严格的针对性。
发明内容
本发明提供一种磷苯妥英钠中间体3-羟甲基-5，5_ 二苯基妥英二苄基磷酸酯的 精制方法， 该方法包括以下步骤 步骤1 :将3-氯甲基-5， 5- 二苯基妥英溶于热的甲苯中，分次加入二节基磷酸银
固体，在40-80 °C保温反应3 10小时，反应完毕，趁热过滤，滤液减压浓縮，回收甲苯至尽。 步骤2 :浓縮物加入无水乙醇，0-2(TC下搅拌，至析出白色固体，低温放置4-8小
时，过滤，用冷乙醇洗，得到白色3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯的固体。 该方法采用低温结晶的方式替代现有的溶解静置结晶法，提高了产品的分散度、
纯度，使产品的干燥速度加快，达到有效去除杂质、提高反应进程的目的，该方法操作简单、
重现性好，对原料的适应性强，可确保产品质量"安全、均一、稳定、有效、可控"。
具体实施例方式
实施例l 1、在装有搅拌、温度计及冷凝器的3升反应瓶中加入106克3-氯甲基-5，5-二苯
3基妥英及1700mL甲苯，升温搅拌至57t:，全溶，加入70g 二苄基磷酸银继续升温至78°C，回 流1小时后再加入70g二苄基磷酸银，回流总计10小时，反应结束后，趁热过滤，滤饼用甲 苯洗三次，合并滤液，减压蒸尽甲苯。 2、浓縮物加入200mL乙醇，搅拌，转速100转/分钟，至析出白色固体。 3、将白色固体在ot:下放置4小时，过滤，得到粉末状白色固体，用冷乙醇润洗白
色固体。 4、将抽滤好的白色固体放于真空干燥箱中进行干燥，真空度控制在0.085Mpa以 上，温度25t:，时间5 10小时，得到3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯。
5、检测结果 批号 收率％ 熔点CC) 含量
1 60 105-10699. 1 2 62 105-10699. 1 实施例2 1、在装有搅拌、温度计及冷凝器的3升反应瓶中加入106克3-氯甲基-5，5-二苯 基妥英及1700mL甲苯，升温搅拌至57t:，全溶，加入70g 二苄基磷酸银继续升温至78°C，回 流1小时后再加入70g 二苄基磷酸银，回流总计4小时，反应结束后，趁热过滤，滤饼用甲苯 洗三次，合并滤液，减压蒸尽甲苯。 2、浓縮物加入250mL醇，搅拌，转速200转/分钟，至析出白色固体。 3、将白色固体在2(TC下放置8小时，过滤，得到粉末状白色固体，用冷乙醇润洗白
色固体。 4、将抽滤好的白色固体放于真空干燥箱中进行干燥，真空度控制在0.085Mpa以 上，温度25t:，时间5 10小时，得到3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯。
5、检测结果 批号 收率％ 熔点(°C ) 含量
1 60 105-10699. 1 2 61 105-10699. 权利要求
一种磷苯妥英钠中间体3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯的精制方法，其特征在于，该方法包括以下步骤步骤1将3-氯甲基-5，5-二苯基妥英溶于热的甲苯中，分次加入二苄基磷酸银固体，在40-80℃保温反应3～10小时，反应完毕，趁热过滤，滤液减压浓缩，回收甲苯至尽；步骤2浓缩物加入无水乙醇，0-20℃下搅拌，至析出白色固体，低温放置4-8小时，过滤，用冷乙醇洗，得到白色3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯的固体。
2. 权利要求1的方法，其特征在于，步骤1中所述热的甲苯温度为57°C。
3. 权利要求1的方法，其特征在于，步骤1所述保温反应温度为回流温度。
4. 权利要求1的方法，其特征在于，步骤1所述保温反应分两次加入二苄基磷酸银固 体，第一次加入后回流时间为1-2小时，第二次加入后回流时间为3-9小时。
5. 权利要求1的方法，其特征在于，步骤1所述保温反应分两次加入二苄基磷酸银固 体，第一次加入后回流时间为1小时，第二次加入后回流时间为9小时。
6. 权利要求1的方法，其特征在于，步骤1所述保温反应分两次加入二苄基磷酸银固 体，第一次加入后回流时间为1小时，第二次加入后回流时间为3小时。
7. 权利要求1的方法，其特征在于，步骤2所述搅拌温度为5-10°C。
8. 权利要求1的方法，其特征在于，步骤2所述搅拌温度为20°C。
9. 权利要求1的方法，其特征在于，步骤2所述低温放置时间为8小时。
10. 权利要求1的方法，其特征在于，步骤2所述低温放置时间为6小时。
全文摘要
本发明涉及一种原料药的中间体精制提取工艺的改进方法，特别涉及一种用于抗癫痫、抗惊厥药物磷苯妥英钠原料药生产过程中的精制工艺改进方法。所述改进方法包括以下步骤步骤1将3-氯甲基-5，5-二苯基妥英溶于热的甲苯中，分次加入二苄基磷酸银固体，在40-80℃保温反应3～10小时，反应完毕，趁热过滤，滤液减压浓缩，回收甲苯至尽；步骤2浓缩物加入无水乙醇，0-20℃下搅拌，至析出白色固体，低温放置4-8小时，过滤，用冷乙醇洗，得到白色3-羟甲基-5，5-二苯基妥英二苄基磷酸酯的固体。
文档编号C07F9/6506GK101768190SQ201010104658
公开日2010年7月7日 申请日期2010年2月3日 优先权日2010年2月3日
发明者张存彦, 王承睿, 王敏 申请人:天津红日药业股份有限公司