专利名称：制备二溴氟苯衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备二溴氟苯衍生物的方法。另外，本发明还涉及一溴氟苯衍生物。
背景技术：
作为抗血栓症方法的一个实例，可举出抑制凝血酶的酶活性的方法。最近，期待对凝血酶受体具有拮抗作用的化合物能够在与凝血酶有关的疾病的治疗和预防中发挥优异的作用效果，这些疾病例如有血栓症、血管再狭窄(vascularrestenosis)、深部静脉血栓症、肺栓塞、脑梗塞、心脏病、弥漫性血管内凝血综合症、高血压、炎症、风湿病、哮喘、肾小球性肾炎、骨质疏松症、神经系统疾病和恶性肿瘤等。因此，需要满足诸如药理学活性、对于凝血酶受体的受体特异性、安全性、剂量和口服效果等几点的凝血酶受体拮抗剂。
已经发现2-亚氨基吡咯烷衍生物及其盐对凝血酶受体具有显著的抑制活性，并且可以用作凝血酶受体拮抗剂(专利文献1)。在2-亚氨基吡咯烷衍生物及其盐中，专利文献1描述了制备例如下述通式(A1)
(式中RA表示C1-6烷基，RB表示C1-6烷氧基，及RC表示5-14员杂环基团)表示的化合物或其盐的方法。
上述专利文件1记载了下述式(A2)表示的含氟环状苄脒衍生物(A2)可以成为上述化合物A1的制备中的重要的中间体，并且还记载了使用二溴氟苯衍生物(A3)的方法作为该含氟环状苄脒衍生物(A2)的制备方法(专利文献1的实施例7等)。
作为该二溴氟苯衍生物(A3)的制备方法，公开了例如下列方法(专利文献1的实施例7等)。另外，除非另作说明，“Et”在本说明书中表示乙基。
专利文献1WO 02/085855
发明内容
本发明要解决的问题 然而，以上述化合物(A4)作为出发原料经过化合物(A5)制备二溴氟苯衍生物(A3)的方法存在如下问题由(A5)得到(A3)时产生副产物，纯化变得复杂。例如，在化合物A5的溴化反应中，产生了在苯环的4位和6位被溴化的间二溴化物或在4位、5位和6位被溴化的三溴化物，而不能高选择性地得到目标二溴化物(上述化合物A3)。
因此，期待使用容易获得的原料化合物以高的总收率和高的官能团位置选择性制备二溴氟苯衍生物(化合物A3)的简便的方法。
即，本发明的目的在于提供二溴氟苯衍生物的有用的制备方法。
解决问题的方法 为了解决上述问题，本发明人等进行深入研究的结果发现，通过溴化具有下述通式(I)
(式中，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基)表示的化合物，可以以高的位置选择性制备目标的二溴氟苯衍生物，以至完成本发明。
即，本发明包括如下内容 [1]下述通式(II)
(式中，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基)表示的二溴氟苯衍生物(化合物(II))的制备方法，其中包括使具有下述通式(I)
(式中，R1和R2分别与上式(II)中的R1和R2意义相同)表示的化合物(I)与溴化剂在溶剂中反应的步骤(步骤1)。
[2]上述[1]所述的方法，其中，上述溴化剂为溴。
[3]上述[1]或[2]所述的方法，其中，还包括在碱的存在下，使下述式(III)
表示的化合物(III)与烷基化剂在溶剂中反应，得到下述通式(I)
(式中，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基)表示的上述化合物(I)的步骤(步骤2)。
[4]上述[3]所述的方法，其中，上述烷基化剂为卤代烷。
[5]上述[3]或[4]所述的方法，其中，还包括在碱的存在下，使下述式(IV)
表示的化合物(IV)与过酸在溶剂中反应，得到下述式(III)
表示的上述化合物(III)的步骤(步骤3)。
[6]上述[5]所述的方法，其中，上述过酸为过氧化氢溶液。
[7]上述[5]或[6]所述的方法，其中，还包括使下述式(V)
表示的化合物(V)与六亚甲基四胺在溶剂中反应，得到下述式(IV)
表示的上述化合物(IV)的步骤(步骤4)。
[8]上述[1]或[3]所述的方法，其中，上述式(I)或(II)中的R1和R2都为乙基。
[9]下述通式(I)
(式中，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基)表示的化合物。
[10]上述[9]所述的化合物，其中，上述R1和R2都为乙基。
[11]下述式(III)
表示的化合物。
[12]下述通式(III-1)
(式中，Ra和Rb各自独立地表示羟基的保护基团或者Ra和Rb一起表示保护基团(然而，排除Ra为甲基且Rb为叔丁基二苯基甲硅烷基的情况))表示的化合物。
发明的效果 按照本发明，可以由容易获得的原料化合物以高的总收率和高的官能团位置选择性制备特定的二溴氟苯衍生物。
具体实施例方式 步骤1
本发明的上述通式(II)表示的二溴氟苯衍生物(化合物(II))的制备方法包括使上述通式(I)表示的化合物(I)与溴化剂在溶剂中反应的步骤(步骤1)。
式中，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基。
所谓“C1-6烷基”，是指具有1～6个碳的直链或支链烷基，其为从具有1～6个碳的脂肪族烃中除去任一个氢原子而衍生的一价基团。
具体地，作为C1-6烷基，可举出例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-2-丁基等。
在这些基团中，优选甲基或乙基，更优选乙基。
作为上述溶剂，只要是不抑制溴化反应的溶剂即可，可举出例如水或甲醇、乙醇、丙醇等水溶性低级醇类；二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等醚类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤化溶剂类；乙酸、三氟乙酸等低级脂肪酸类；乙腈、二硫化碳、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等有机溶剂；及硫酸、硫酸的水溶液、氢卤酸水溶液等无机酸及其水溶液。在这些溶剂中，优选乙酸作为溶剂。
这些溶剂可以单独使用或者组合多种使用。
作为上述溴化剂，可举出溴(Br2)、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、N-溴己内酰胺、N-溴丁二酰亚胺、苯基三甲基三溴化铵、过溴溴化吡啶鎓、吡咯烷酮氢三溴化物(pyrrolidone hydrotribromide)。在这些溴化剂中，优选溴或N-溴丁二酰亚胺，更优选溴。
所使用的溴化剂相对于通式(I)表示的化合物的摩尔比优选为1.0～10，更优选为1.1～3.0，进一步优选为1.1～1.5。
反应温度优选为0～100℃。反应时间优选为6～24小时，更优选为10～20小时。
如果采用这样的步骤1，则可以以高的位置选择性和高收率得到在所需位置被二溴化的化合物。
步骤2
作为上述步骤1的原料化合物的化合物(I)，可以通过在碱的存在下使上述通式(III)表示的化合物(III)与烷基化剂在溶剂中反应而得到(步骤2)。
作为上述烷基化剂，可举出R1X或R2X(X表示碘原子、溴原子或氯原子等卤原子。R1和R2与上述意义相同)等卤代烷等。
其中，优选卤代烷，在卤代烷中优选烷基碘。所使用的烷基化剂优选为碘甲烷或碘乙烷，更优选为碘乙烷。
作为上述碱，优选举出碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠等，更优选为碳酸钾。
作为烷基化中的溶剂，可以使用任何不抑制反应的溶剂。例如，可以使用四氢呋喃等醚类、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等酰胺类、丙酮等酮类、乙腈等腈类、二氯甲烷等卤化溶剂。
这些溶剂可以单独使用或组合两种以上使用。
上述烷基化剂优选使用上述化合物(III)的2当量以上，更优选使用上述化合物(III)的2～6当量左右。
上述碱优选使用上述化合物(III)的2当量以上，更优选使用上述化合物(III)的2～4当量左右。
烷基化的反应温度优选为0～100℃。反应时间优选为12～24小时左右。
步骤3
作为上述步骤2的原料化合物的化合物(III)，可以通过在碱的存在下使上述式(IV)表示的化合物(IV)与过酸在溶剂中反应而得到(步骤3)。
作为上述过酸，可举出过乙酸、过氧化氢溶液、间氯过苯甲酸等。在这些过酸中，优选过氧化氢溶液。
上述过酸优选使用化合物(IV)的1～3当量。
作为碱，例如可以使用碳酸钠、氢氧化钡、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯等。在这种情况下，碱优选使用化合物(IV)的1～2当量。
作为反应溶剂，例如可以使用乙醚、四氢呋喃等醚类，乙腈等腈类，叔丁醇等醇类或水等。这些溶剂可以单独使用1种或者组合多种使用。
反应温度优选为0～100℃。反应时间优选为30分钟～24小时左右。
步骤4
作为上述步骤3的原料化合物的化合物(IV)，可以通过使上述式(V)表示的化合物(V)与六亚甲基四胺在溶剂中反应而得到(步骤4)。
六亚甲基四胺优选使用化合物(V)的1～5当量。
使用六亚甲基四胺进行甲酰化时，优选三氟乙酸(TFA)或乙酸等作为溶剂，更优选三氟乙酸。
反应温度优选为0～150℃。反应时间优选为30分钟～24小时左右。
本发明的二溴氟苯衍生物(化合物(II))的制备方法包括如下的任何一种 (1)上述步骤1； (2)上述步骤1和步骤2； (3)上述步骤1、步骤2和步骤3；或者 (4)上述步骤1、步骤2、步骤3和步骤4。
这些步骤1～4的任何一个步骤都具有高反应收率，特别是，通过使用在特定的位置引入了溴基团的化合物作为原料化合物，可以以高的位置选择性得到在所需位置被溴化的二溴化物。另外，原料化合物(V)容易得到，并且在各步骤中不需要复杂的纯化步骤。因此，本发明的制备方法在工业上也是优异的。
本发明的下述化合物(I)和(III)是新的化合物。
式中，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基，作为C1-6烷基，R1和R2优选都为C1-3烷基，更优选都为甲基或乙基，特别优选都为乙基。
另外，上述化合物(III)可以是羟基被Ra和Rb保护的下述通式(III-1)表示的化合物。
式中，Ra和Rb各自独立地表示羟基的保护基团，或者Ra和Rb一起表示保护基团。
但是，Ra为甲基且Rb为叔丁基二苯基甲硅烷基的情况除外。
作为羟基的保护基团Ra和Rb，没有特别限制，只要是通常作为羟基的保护基团使用的基团即可，可以不受特别限制地使用。
作为这样的保护基团，可以使用例如有机合成保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)，第3版，Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts(John Wiley & Sons，Inc.)等中举出的羟基的保护基团。
具体地，例如，可举出三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基或苯基二异丙基甲硅烷基等烷基甲硅烷基；乙酰基、丙酰基等C1-6烷基羰基；甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等C1-6烷氧羰基；甲氧甲基、乙氧甲基等烷氧基甲基；2-甲氧基乙氧甲基等烷氧基化的烷氧基甲基；1-乙氧乙基等烷氧基乙基；苄基、4-甲基苄基、4-甲氧苄基、邻硝基苄基等取代的苄基等，另外，还可以举出苯基羰基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苄氧基甲基、甲酰基等。
在这些基团中，优选的是烷基基甲硅烷基或取代的苄基，更优选叔丁基二甲基甲硅烷基或苄基。
在Ra和Rb一起表示保护基团的情况下，例如，可举出Ra和Rb与结合在苯环上的2个氧原子一起形成亚烷基二氧基(alkylenedioxy)的情况。
这里，所谓“亚烷基二氧基”，是用-O-R-O-(R为碳原子数优选为1～6个、更优选为1～4个的亚烷基)表示的二价基团。作为亚烷基二氧基，可举出例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、三亚甲基二氧基、四亚甲基二氧基、-O-CH(CH3)-O-、-O-C(CH3)2-O-等。
上述保护基团可以利用常规方法保护和脱保护。
上述通式(I)到(III-1)表示的这些化合物作为制备2-亚氨基吡咯烷衍生物(专利文献1)，例如，下述式(A1)
(式中RA表示C1-6烷基，RB表示C1-6烷氧基，及RC表示5-14员杂环基)表示的化合物或其盐是有用的，所述2-亚氨基吡咯烷衍生物作为凝血酶受体拮抗剂是有用的。
另外，在本说明书中引用的所有现有技术参考文献并入本说明书中作为参考。
实施例 下面，通过实施例具体地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。在本说明书中，所谓室温，是指20～30℃的范围，优选约25℃的温度。
[实施例1] 5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛
在氮气氛下，用20分钟将六亚甲基四胺(HMT)(146.8g，1.05mol)分成三部分加入到4-溴-2-氟苯酚(100g，0.52mol)的三氟乙酸(TFA)(400mL)溶液中，然后在室温下搅拌20分钟。将反应混合物在90℃下搅拌13小时，然后冷却至室温，在室温下，向其中依次加入水(600mL)、50％硫酸水溶液(300mL)，在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯(1L)将得到的混合物萃取3次，将有机层用1N盐酸水溶液(1L)洗涤4次、用饱和盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。从有机层中减压蒸出溶剂，并将残余物与甲苯共沸2次。向残余物中加入乙醇(20mL)，过滤悬浮液，并将得到的固体用乙醇(10mL)洗涤2次，得到标题化合物49.6g(收率43％)。
[实施例2] 5-溴-3-氟苯-1，2-二酚
在室温下，向1N氢氧化钠水溶液(230mL，0.23mol)中加入5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(45.0g，0.21mol)，并在室温下用5分钟滴加6％过氧化氢溶液(225mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时后，在室温下向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(150mL)，用乙酸乙酯(450mL)萃取3次，将有机层依次用1N盐酸水溶液(150mL)、饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并进行硅胶过滤。把溶剂从所得到的滤液中减压蒸出，得到标题化合物39.0g(收率92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.89(1H，dd，J＝2，2Hz)，6.85(1H，dd，J＝9，2Hz)。
[实施例3] 5-溴-1，2-二乙氧基-3-氟苯
在氮气氛下，向5-溴-3-氟苯-1，2-二酚(37.5g，0.18mol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(375mL)中，依次加入碘乙烷(58.0mL，0.72mol)和碳酸钾(62.6g，0.45mol)，在室温下搅拌30分钟，然后在50℃下搅拌16.5小时。将反应混合物冷却至室温并加入水(1.0L)，用乙酸乙酯(1.0L)萃取1次，再用乙酸乙酯(500mL)萃取2次。向有机层中加入水(1.0L)并进行硅藻土过滤，将滤液分层之后，将有机层依次用水(1.0L)、5N氢氧化钠水溶液(200mL)洗涤2次，再用饱和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸出溶剂。将得到的残余物用硅胶柱层析法(己烷、乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物41.7g(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.88(1H，dd，J＝10，2Hz)，6.81(1H，dd，J＝2，2Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.05(2H，q，J＝7Hz)，1.44(3H，t，J＝7Hz)，1.35(3H，t，J＝7Hz)。
[实施例4] 1，2-二溴-4，5-二乙氧基-3-氟苯
在室温下，向5-溴-1，2-二乙氧基-3-氟苯(40.0g，0.15mol)的乙酸(200mL)溶液中依次加入乙酸钠(16.2g，0.20mol)和溴(31.6g，0.20mol)，在50℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，再依次加入饱和硫代硫酸钠水溶液(400mL)和水(400mL)。将该混合物用庚烷(800mL)萃取1次，再用庚烷(400mL)萃取3次。将有机层依次用水(400mL)、2N氢氧化钠水溶液(200mL)洗涤1次，接着用2N氢氧化钠水溶液(100mL)洗涤1次，再用水(400mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥。从有机层中减压蒸出溶剂，过滤残余物，然后将滤液用硅胶柱层析法(己烷，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物52.0g(收率定量的(quant.))。
工业实用性 如上所述，本发明通过采用上述化合物(I)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)作为中间体，可以以良好的收率合成化合物(II)。即，通过使用在特定位置引入了溴基团的化合物作为原料化合物，与以往的方法(WO02/85855中描述的)相比，可以以更高的位置选择性得到在所需位置被溴化的二溴化物。
由于原料化合物(V)容易获得并且在各步骤中不需要复杂的纯化步骤，因此可以迅速并且简便地得到目标化合物等，与以往的方法(WO02/85855中描述的)相比，本制备方法在工业上是优异的。
权利要求
1.下述式(III)
表示的化合物。
2.下述通式(III-1)
(式中，Ra和Rb各自独立地表示羟基的保护基团或者Ra和Rb一起表示保护基团(然而，排除Ra为甲基且Rb为叔丁基二苯基甲硅烷基的情况))表示的化合物。
全文摘要
本发明的制备二溴氟苯衍生物(化合物II)的方法包括步骤1，其中使下述通式(I)表示的化合物(I)(式中，R1和R2各自独立地表示C1-6烷基)与溴化剂在溶剂中反应。
文档编号C07C39/27GK101811940SQ20101011418
公开日2010年8月25日 申请日期2005年7月27日 优先权日2004年8月17日
发明者吉川诚二 申请人:卫材R&D管理有限公司