专利名称：一种哒嗪酮类衍生物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及化合物及其合成方法，具体地说是哒嗪酮类衍生物及其合成方法。
背景技术：
哒嗪酮类化合物是近些年被广泛研究的一类具有多种生物活性的化合物。1976 年Bachman等报道哒嗪酮类化合物具有降压等作用，随后人们对其的研究日渐深入。目前有些已经开发成为新药进入临床，如左西孟旦即为芬兰ORION公司开发研制的一个哒嗪酮类、具有正性肌力作用的新型钙增敏剂。该化合物的药物制剂已于2000年10月在欧盟国家瑞典上市。实验表明左西孟旦是通过改变钙结合信息，通过稳定Ca2+2TnC复合物的构象而发挥强心作用的。左西孟旦在增加心输出量的同时，亦可降低肺毛细血管压力以及外周血管阻力，改善患者的血流动力学参数。但目前具有正性肌力作用的哒嗪酮类化合物远远不能满足临床新药研发遴选之需。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种新的哒嗪酮类衍生物，以为临床研发新的治疗心功能不全的药物提供支持。本发明的目的是这样实现的本发明所提供的哒嗪酮类衍生物，其通式为
权利要求
1. 一种哒嗪酮类衍生物，其通式为
2.4，5-2H-6-[ (1-乙氧羰基甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶_4_基]-3 (2H)-哒嗪酮的制备方法，其特征在于它包括以下步骤(a)合成4-羰基-4(4-吡啶)丁腈将氰化钾按照1 20摩尔比加入乙腈溶解，再依次加入摩尔比为1 20的4-吡啶甲醛与乙腈的混合液溶液以及摩尔比1 10的丙烯腈与乙腈的混合液，搅拌，放置8 18 小时，蒸馏除去乙腈，向剩余固体中加入氯仿(或者丙酮、二氯甲烷)溶液，过滤，除去不溶物；滤液除去氯仿，剩余物质用甲苯萃取2 3次，合并甲苯层，蒸馏除去溶剂，得淡黄色固体4-羰基-4 (4-吡啶)丁腈；(b)合成4，5-2H-6- (4-吡啶)-3 (2H)-哒嗪酮取4-羰基-4 (4-吡啶)丁腈，加入无水乙醇溶解，向溶液按照4-羰基-4 (4-吡啶)丁腈与盐酸胼摩尔比为1 4缓慢加入20mol/L的盐酸胼溶液，回流8 18小时，溶液经活性炭脱色后放冷析晶，将该晶体溶于水中制成浓溶液，然后向其中加入碳酸钠饱和溶液，抽滤后得固体产物4，5-2H-6- (4-吡啶)-3 (2H)-哒嗪酮；(c)制备N-乙氧羰基甲基-4-[4，5-哒嗪-3QH)-酮-6-基]吡啶溴化物将4，5-2H-6-(4-吡啶)_3 (2H)-哒嗪酮溶于无水乙醇中，置于50 70°C水浴搅拌，4， 5-2H-6-(4-吡啶)-3(2H)_哒嗪酮与溴乙酸乙酯摩尔比为1 1. 1计，滴加溴乙酸乙酯，然后加热回流8 12小时，冷却至室温，搅拌，放置8 18小时；减压蒸除反应溶剂，向残渣中加入水使其溶解，再加入内酮(1 1 5)，冷冻8 18小时，过滤得到淡黄色晶体N-乙氧羰基甲基-4-[4，5-哒嗪-3 (2H)-酮-6-基]吡啶溴化物；(d)制备目标物4，5-2H-6-[(1-乙氧羰基甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶_4_基]-3 (2H)-哒嗪酮将N-乙氧羰基甲基-4- (4，5-哒嗪-3 (2H)-酮_6_基)吡啶溴化物加入甲醇溶解，冰浴下搅拌，按照N-乙氧羰基甲基-4- (4，5-哒嗪-3 (2H)-酮_6_基)吡啶溴化物与硼氢化钠的摩尔比为1 10计，加入硼氢化钠，待反应稳定后，室温下搅拌，放置8 18小时，蒸除反应溶剂甲醇，得到白色固体残渣；将残渣用二氯甲烷(或者氯仿、丙酮等溶剂)溶解后转移至分液漏斗中，用蒸馏水洗涤2 3次，弃去水相，有机相加入适量无水硫酸镁干燥后，减压蒸干，得到淡黄色物质，加入无水乙醇40ml重结晶；过滤得到白色针簇状晶体4， 5-2H-6-[ (1-乙氧羰基甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]-3 (2H)-哒嗪酮。
3.4，5-2H-6-[ (1-乙氧丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶_4_基]-3 (2H)-哒嗪酮的制备方法，其特征在于它包括以下步骤(a)取权利要求2方法中所制备的N-乙氧羰基乙基-4-[4，5-哒嗪-3(2H)-酮_6_基] 吡啶溴化物，加入甲醇(溶解，冰浴下搅拌，同时按照N-乙氧羰基甲基-(4-(4，5-哒嗪-3 QH)-酮-6-基)吡啶溴化物与硼氢化钠的摩尔比为1 10计，加入硼氢化钠，待反应稳定后，室温下搅拌，放置8-18小时，蒸除反应溶剂甲醇，得到白色固体残渣； (b)将残渣用二氯甲烷(氯仿、丙酮等溶剂)溶解后转移至分液漏斗中，用蒸馏水洗涤2-3次，弃去水相，有机相加入适量无水硫酸镁干燥后，减压蒸干，得到淡黄色物质，加入无水乙醇重结晶；过滤得到目标产物4，5-2Η-6-[(1-乙氧丙酰基)-l，2，5，6-四氢吡啶-4-基]-3 (2H)-哒嗪酮。
4. 4，5- 二氢-6-[ (1-羧甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶_4_基]-3 (2H)-哒嗪酮盐酸盐的制备方法，其特征在于它包括以下步骤(a)取权利要求2制备的4，5_二氢-6-[(l-乙氧羰基甲基)-l，2，5，6-四氢吡啶-4-基]-3 (2H)-哒嗪酮，以摩尔比为1 4计，加入0. Ι-lmol/L盐酸溶解，加热使之反应，以TLC板检测反应状况，反应接近完全时，停止反应；(b)过滤后将滤液减压蒸干，残渣加无水乙醇重结晶，冷冻，放置8-18小时，抽滤得到目标产物白色晶体4，5- 二氢-6- [ (1 -羧甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]-3 (2H)-哒嗪酮盐酸盐。
全文摘要
本发明提供了一种哒嗪酮类衍生物及其合成方法，包括有(a)合成4-羰基-4(4-吡啶)丁腈；(b)合成4，5-2H-6-(4-吡啶)-3(2H)-哒嗪酮；(c)制备N-乙氧羰基甲基-4-[4，5-哒嗪-3(2H)-酮-6-基]吡啶溴化物；(d)制备目标物4，5-2H-6-[(1-乙氧羰基甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]-3(2H)-哒嗪酮。本发明所提供的上述衍尘物，与左西孟旦一样具有显著的正性肌力作用，故可作为一种新的化合物用于研发新的治疗心功能不全的药物。
文档编号C07D401/04GK102206202SQ201010136170
公开日2011年10月5日 申请日期2010年3月31日 优先权日2010年3月31日
发明者侯自立, 司秋菊, 张建平, 李岑, 楚立, 蒋晔 申请人:河北医科大学