专利名称：制备艾瑞昔布的方法
技术领域：
本发明涉及取代的吡咯烷酮的制备方法，特别涉及艾瑞昔布的制备方法。
背景技术：
艾瑞昔布(N-正丙基-3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮)是一种适度抑制C0X-2的非留体抗炎药物，现有技术(US20040029951)中记载了艾瑞昔布的合成方法，包括以下步骤1)以甲磺酰苯乙酮为原料，经溴代制得α -溴代甲磺酰苯乙酮；2) α-溴代甲磺酰苯乙酮的硼氢化钠还原得到氧化苯乙烯衍生物；3)氧化苯乙烯衍生物与正丙胺反应生成N-正丙基- β -羟基苯乙胺行生物；4)对甲苯乙酸与过量的二氯亚砜反应生成对甲基苯乙酰氯；5)对甲基苯乙酰氯与N-正丙基-β-羟基苯乙胺行生物反应生成N-正丙基-Ν-[2-羟基-2-对甲磺酰苯乙基]苯乙酰胺；6) Jone’ s试剂或吡啶三氧化铬氧化N-正丙基-N-[2-羟基_2_对甲磺酰苯乙基] 苯乙酰胺得到氧代苯乙酰胺行生物；7)在碱性介质作用下缩合上述氧代苯乙酰胺制得终产物艾瑞昔布。由于现有制备方法路线较长，并且涉及还原，氧化，酰胺耦合等步骤，溶剂用量大， 成本高，特别是氧化步骤中要用到Jone’ s试剂或吡啶三氧化铬等氧化剂，该氧化步骤产率低且产品不易分离纯化，而且因为金属铬在原料药中残留量控制标准极其严格而难以控制，从而使得该制备方法难以适用于大规模生产。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种简单、经济、安全的制备艾瑞昔布的方法，适于工业化大规模生产。本发明涉及一种制备抗炎药物艾瑞昔布(结构式I)的制备方法，所述方法包括以甲磺酰苯乙酮为原料，通过中间体(III)和中间体(II)制备艾瑞昔布，具体包括如下步骤1)以甲磺酰苯乙酮(IV)为原料，经溴代制得α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)；
权利要求
1. 一种制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，其包括如下步骤1)以甲磺酰苯乙酮(IV)为原料，经溴代制得α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)；
2.根据权利要求1所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤幻中，所述的碱性介质选自 Et3N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K2CO3> KHCO3> Na2C03、NaHCO3, KOH、NaOH、NaOMe, NaOEt, NaOtBu或NaH的任一种或其组合；所述的反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自DMF、THF、 Me-THF, Κ0Η、乙腈、甲苯、丙酮或水的任一种或其组合；所述的反应在温度20°C -80°C进行。
3.根据权利要求2所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤幻中，所述的碱性介质为K3N ；所述的反应溶剂为乙腈；所述的反应在温度75°C进行。
4.根据权利要求1所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述的正丙胺盐选自正丙胺甲酸盐、正丙胺醋酸盐、正丙胺盐酸盐、正丙胺硫酸盐、正丙胺磷酸盐或正丙胺氢溴酸盐的任一种或其组合，优选为正丙胺醋酸盐。
5.根据权利要求1所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述的反应在温度120°C -170°C进行，优选在温度160°C进行。
6.一种制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，其包括如下步骤1)以甲磺酰苯乙酮(IV)为原料，经溴代制得α-溴代甲磺酰苯乙酮(III)；
7.根据权利要求6所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤幻中，所述的碱性介质选自 Et3N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K2CO3> KHCO3> Na2C03、NaHCO3, KOH、NaOH、NaOMe, NaOEt, NaOtBu或NaH的任一种或其组合；所述的反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自DMF、THF、 Me-THF, EtOH,乙腈、丙酮或水的任一种或其组合。
8.根据权利要求7所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤幻中，所述的碱性介质为K3N ；所述的反应溶剂为乙腈。
9.根据权利要求6所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤幻中，所述的碱性介质选自 Et3N、DBU、TMG、Py、DIPEA、K2CO3, KHCO3, Na2CO3, NaHCO3, KOH、NaOH、NaOMe, NaOEt, NaOtBu或NaH的任一种或其组合；所述的反应在溶剂中进行，所述的溶剂选自DMF、 THF, Me-THF, Κ0Η、乙腈、丙酮、异丙醇、正丁醇或水的任一种或其组合；所述的反应在温度 O0C -120°C进行。
10.根据权利要求9所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤幻中，所述的碱性介质为^3N ；所述的反应溶剂为乙腈；所述的反应在温度为75°C进行。
11.根据权利要求6所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤4)中，所述的酸性介质选自甲酸、醋酸、盐酸、硫酸、磷酸，或氢溴酸的任一种或其组合；所述的反应在温度 500C -120°C进行。
12.根据权利要求11所述的制备艾瑞昔布的方法，其特征在于，在步骤4)中，所述的酸性介质为醋酸。
全文摘要
本发明涉及制备艾瑞昔布的方法，所述方法以甲磺酰苯乙酮为原料，通过合成二氢呋喃酮(结构式II)，然后把二氢呋喃酮(II)转化为吡咯烷酮从而制得艾瑞昔布(结构式I)。该制备方法的合成路线短，成本低，操作简单，易于分离纯化，适合于大规模生产。
文档编号C07D207/38GK102206178SQ20101013697
公开日2011年10月5日 申请日期2010年3月30日 优先权日2010年3月30日
发明者孙飘扬, 张富尧, 神小明 申请人:上海源力生物技术有限公司