专利名称：一种稳定的莫昔普利金属盐及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的莫昔普利金属盐结构见式(I)
式(I)中M+为药学上可接受的碱金属或碱土金属盐，更优选钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等药学可接受的盐类，最优选钠盐。
本发明同时公开了上述莫昔普利金属盐的制备方法，具体步骤为将金属化合物分散或溶解在溶剂中以形成金属化合物的分散液；将盐酸莫昔普利或莫昔普利混合到所述金属化合物分散液中，搅拌得到澄清溶液。将该溶液减压蒸干后，加入析晶溶剂溶解，过滤后，放置析晶，过滤结晶，即为莫昔普利金属盐。
所述金属化合物包括碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁等， 溶解金属化合物的溶剂优选自醇、醇的水溶液、丙酮或丙酮的水溶液。更优选乙醇、乙醇水溶液、甲醇、甲醇水溶液、丙酮、丙酮水溶液等。
析晶溶剂优选自丙酮、乙腈、乙醇和乙醚的混合溶剂。
发明人在实施过程中惊讶地发现，莫昔普利的金属盐具有与盐酸莫昔普利或莫昔普利完全不同的稳定性。具体地说，制备出的莫昔普利金属盐在对湿、热方面的稳定性比盐酸莫昔普利或莫昔普利具有明显的提高。
在一个实施例中，按上述方法制备的莫昔普利钠于无包装条件下于40℃、相对湿度75％放置10天，并与盐酸莫昔普利原料药在同等条件下进行对照研究，结果见表1 表1稳定性试验
从表1可见，本发明的莫昔普利金属盐具有优异的稳定性，加速试验10天后纯度为98.58％，而同样条件下盐酸莫昔普利的纯度才为72.65％。其高效液相色谱图见图1～3。本发明使莫昔普利稳定，在生产上包装无需特殊处理，有利于贮存和工业化生产。
图1为实施例1制备的莫昔普利钠高效液相色谱图 图2为盐酸莫昔普利无包装条件下于40℃、相对湿度75％放置10天后样品高效液相色谱图 图3为莫昔普利钠无包装条件下于40℃、相对湿度75％放置10天后样品高效液相色谱图
具体实施例方式 实施例1 莫昔普利钠的制备 取4克碳酸氢钠加20ml纯化水溶解，搅拌下加入20ml无水乙醇，搅拌得碳酸氢钠悬浮液。另取盐酸莫昔普利(HPLC纯度99.34％)25克，加95％乙醇50ml溶解澄清，控制溶液温度20℃以下，将碳酸氢钠溶液加至盐酸莫昔普利溶液中，搅拌至无气泡产生。50℃减压旋干得油状物，加入50ml丙酮，搅拌溶解，滤除不溶物。滤液于室温下静置析晶48小时，过滤滤饼用丙酮洗涤后60℃真空干燥，得白色结晶性粉末18克，即为莫昔普利钠(HPLC色谱纯度99.58％)。
元素分析结果 仪器型号Elemental Vario EL III 测试结果 表2.元素分析数据列表 样品的元素分析测定结果与该化合物分子式理论值一致。
核磁共振谱 仪器型号AVANCE-400MHz超导核磁共振仪 测试条件 溶剂DMSO 温度27℃ 测试结果 送检样品经400MHz 1H谱、13C谱、DEPT谱、COSY、HMQC、HMBC谱测试分析，证明与以下结构相符
表3核磁共振1H、COSY谱数据列表 解析 a.将样品在-4ppm～16ppm范围内进行氢谱扫描，从高场到低场共得到14组峰，其积分面积比为3∶3∶2∶2∶2∶6∶1∶2∶3∶1∶2∶5∶2∶1，共有35个氢，与样品化学结构式中氢的个数相符。
b.6.5～7.5ppm处有两组峰，分别含有两个和五个氢，从其出峰位置已经与相邻氢的相关性来看，对应着结构式中一个四取代和一个单取代的苯环。
c.1.2ppm处的三重峰有三个质子为结构式中19位甲基，1.52ppm处两重峰有三个质子为15位甲基；3.723ppm处的单峰有六个质子对应着结构式中两个甲氧基；COSY谱中4.215ppm的两个质子与19位甲基有相关为18位亚甲基。
d.COSY谱中4.637ppm一个质子与15位甲基相关为14位次甲基；由于和羰基相连使得2位上一个氢的化学位移向低场偏移到5.209ppm；剩下3.932ppm处的一个氢为16位亚甲基.。
e.2.251ppm处两个质子与16位氢相关为20位亚甲基；2.623ppm处两个质子与20位相关，为21位亚甲基；3.121处两个质子与2位氢和四取代苯环有相关为3位亚甲基；4.516，4.793处峰只与四取代苯环有相关，为12位亚甲基。
核磁共振碳谱 表4核磁共振13C、DEPT、COSY、HSQC、HMBC谱数据列表 解析 a.DEPT谱显示样品中含有3个伯碳，5个仲碳，8个叔碳和8个季碳，与结构式相符。
b.如上表所示，可以通过HSQC谱中的碳氢相关点可以由氢的位置定出伯、仲、叔碳的出峰位置。
c.HMBC远程相关谱中123.421ppm与2，3，12相关，为11位季碳；126.704与2，3相关为4位季碳；140.66ppm与单取代苯环以及20，21相关，为22位季碳；148.107与3，5，7相关，为6位季碳；148.238ppm与9，10，12相关，为8位季碳；168.530ppm与14，15相关，为13位季碳；168.838ppm与16，18相关，为17位季碳；171.825与2，3相关，为1位季碳。
d.以上碳谱信息与样品化学结构式相符。
e.NOESY谱中15位甲基上的氢与2位亚甲基有相关说明两个基团在平面同侧，和结构式相符。
实施例2 莫昔普利钾的制备 取3.4克碳酸钾加20ml纯化水溶解，搅拌下加入20ml无水乙醇，搅拌得碳酸氢钠悬浮液。另取盐酸莫昔普利(HPLC纯度99.34％)25克，加95％乙醇50ml溶解澄清，控制溶液温度20℃以下，将碳酸氢钠溶液加至盐酸莫昔普利溶液中，搅拌至无气泡产生。50℃减压旋干得油状物，加入50ml丙酮，搅拌溶解，滤除不溶物。滤液于室温下静置析晶48小时，过滤滤饼用丙酮洗涤后60℃真空干燥，得白色结晶性粉末15克，即为莫昔普利钾(HPLC色谱纯度99.34％)。
权利要求
1.一种莫昔普利金属盐，结构式如下
其中M+为药学上可接受的碱金属盐或碱土金属盐。
2.权利要求1的莫昔普利金属盐，为莫昔普利的钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。
3.权利要求2的莫昔普利金属盐，为莫昔普利钠盐。
4.权利要求1的莫昔普利金属盐的制备方法，包括以下步骤将金属化合物分散或溶解在溶剂中以形成金属化合物的分散液；将盐酸莫昔普利或莫昔普利混合到所述金属化合物分散液中，搅拌得到澄清溶液，将该溶液减压蒸干后，加入析晶溶剂溶解，过滤后，放置析晶，过滤结晶，即得莫昔普利金属盐。
5.权利要求4的制备方法，其中溶解金属化合物的溶剂选自醇、醇的水溶液、丙酮或丙酮的水溶液。
6.权利要求5的制备方法，其中溶解金属的化合物的溶剂为乙醇。
7.权利要求4的制备方法，其中析晶溶剂选自丙酮、乙腈或乙醇-乙醚。
8.权利要求7的制备方法，其中析晶溶剂为丙酮。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种稳定的莫昔普利金属盐及其制备方法。本发明通过将莫昔普利或盐酸莫昔普利转变成其金属盐，可显著改善莫昔普利对湿、热敏感的特性，增加其稳定性。
文档编号C07D217/26GK101812018SQ20101015210
公开日2010年8月25日 申请日期2010年4月20日 优先权日2010年4月20日
发明者高署, 孙宏张, 王欲斌 申请人:合肥合源药业有限公司