化合物5^′-甲氧基-3^′,4^′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的制备方法

专利名称：化合物5^′-甲氧基-3^′,4^′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的制备方法
技术领域：
本发明属于中药制药领域，特别涉及一种从胡椒属植物中提取制备高纯度酰胺类化合物5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的方法。
背景技术：
抑郁症是以显著而持久的情绪障碍为主要症状的一种精神疾病，以情绪低落、丧失兴趣、悲观失望为主，伴有精神运动性激越或迟滞、自我评价过低、食欲减退和失眠等症状。抑郁症发病率很高，几乎每7个成年人中就有1个抑郁症患者，因此它被称为精神病学中的感冒。根据世界卫生组织发表的《2002年世界卫生报告》，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。抑郁症对患者及其家属造成的痛苦，对社会造成的损失是其他疾病所无法比拟的。造成这种局面的主要原因是社会对抑郁症缺乏正确的认识，偏见使患者不愿到精神科就诊。在中国，仪有2%的抑郁症患者接受过治疗，大量的病人得不到及时的诊治，病情恶化，甚至出现自杀的严重后果。另一方面，由于民众缺乏有关抑郁症的知识，对出现抑郁症状者误认为是闹情绪，不能给予应有的理解和情感支持，对患者造成更大的心理压力，使病情进一步恶化。抑郁症主要分为以下几种类型一、内源性抑郁症即有懒、呆、变、忧、虑“五征”(大脑生物胺引对或绝对不足)。二、隐匿性抑郁症情绪低下和忧郁症状并不明显，常常表现为各种躯体不适症状， 如心悸、胸闷、中上腹不适、气短、出汗、消瘦、失眠等
三、青少年抑郁症，会导致学生产生学习困难，注意力涣散，记忆力下降，成绩全面下降或突然下降，厌学、恐学、逃学或拒学。四、继发性抑郁症如有的高血压患者，服用降压药后，导致情绪持续忧郁、消沉。五、产后抑郁症其特别是对自己的婴儿产生强烈内疚、自卑、痛恨、恐惧、或厌恶孩子的反常心理。哭泣、失眠、吃不下东西，忧郁，是这类抑郁症患者的常见症状。六、白领抑郁症，患有抑郁症的青年女性神经内分泌系统紊乱，正常的生理周期也被打乱，症状多种多样，除了精神压抑、情绪低落、无所事事、爱生闷气、思虑过度、失眠、多梦、头昏、健忘等主要的精神症状外，厌食、恶心、呕吐、腹胀等消化吸收功能失调症状，月经不调、经期腹痛等妇科症状也不少见。目前，临床上应用的抗抑郁药物主要是氟西汀、帕罗西汀和舍曲林等5 —羟色胺重摄取抑制剂，但由于抑郁症发病机制复杂，诱发原因较多，针对某一单一环节的药物往往难以取得满意疗效，合成抗抑郁药大多存在抗抑郁谱窄、副作用大、药价高和停约易复发等缺陷，临床使用过程中还可能会出现口干、视力模糊、窦性心动过速、便秘、尿潴留、青光眼加剧、记忆功能障碍；阻滞肾上腺素al受体，可能出现加强哌唑嗪的降压作用、体位性低血压、头昏、反射性心动过速；阴滞组胺hi受体，可出现加强中枢抑制剂作用、镇静、嗜睡、增加体重、降低血压；阴滞多巴胺d2受体，可出现锥体外系症状、内分泌改变等问题。因此，国
5内外在抗抑郁药的研究与开发方面越来越注重从天然产物中寻找有活性的先导化合物，通过结构修饰发现新的抗抑郁药物。中国专利(申请号200410025493. 0)公开了大叶蒴中大叶蒴素在制备治疗抑制中枢神经系统单胺类递质重摄取相关药物组合物种的应用。美国专利US6858648也公开了大叶蒴素及其同系物在抗抑郁等精神类疾病方面的应用。5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺为大叶蒴素中的一种活性物质，其结构为
权利要求
、1.5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的制备方法，其特征在于，经过以下步骤步骤一提取，用溶剂提取药材，提取液经浓缩，得到浸膏；步骤二 色谱柱精制，浸膏用溶剂溶解，加入到色谱柱中，溶媒洗脱，收集洗脱液，浓缩得精制提取物；步骤三色谱柱分离纯化，精制提取物溶解后加入到色谱柱中，溶媒洗脱，收集洗脱液， 薄层层析法检测，合并含有5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的洗脱液，浓缩，重结晶，即得；其中，步骤一中药材为胡椒属植物大叶蒴或华南胡椒的地上部分；溶剂选自甲醇、乙醇、或水，提取方式选用回流提取、超声提取、闪式提取、煎煮提取、温浸提取、酶法辅助提取、连续动态逆流提取、渗漉提取、微波提取或超高压提取；步骤二中溶剂选自甲醇、乙醇、或水，色谱柱选用大孔吸附树脂柱、或离子交换树脂柱，洗脱溶媒选自甲醇、乙醇或水；步骤三中色谱柱按照填料选用大孔吸附树脂柱、离子交换树脂柱、硅胶、葡聚糖凝胶及C18键合硅胶，流动相选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、异丙醇、石油醚、异丁醇、水中的一种或者一种以上混合，重结晶选用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、异丙醇、石油醚、乙酸乙酯、异丁醇、水中的一种或者一种以上混合。
1.
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤一中溶剂选自乙醇或其水溶液，提取方式选用回流提取；步骤二中溶剂选自乙醇或其水溶液，色谱柱选用大孔吸附树脂色谱柱，洗脱溶媒选自乙醇或其水溶液；步骤三中色谱柱填料选用硅胶、葡聚糖凝胶及C18键合硅胶色谱柱，流动相选自石油醚-乙酸乙酯体系，重结晶选用的溶剂为乙醇-水体系。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤二中树脂选用AB-8和D101，树脂-生药比为1 :4-1:1;步骤三中色谱柱填料选用200-300目的硅胶。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，经过以下步骤步骤一，取药材，粗粉碎，置于提取罐中，加入5-20倍重量的30-95%的溶剂，回流提取1-4次， 每次5分钟-4小时，滤过，减压浓缩成浸膏；步骤二，浸膏用30-95%的溶剂溶解，加入色谱柱中，用30-95%的洗脱剂洗脱，洗脱1-4BV，收集洗脱液，浓缩至干，得到提取物；步骤三，提取物经拌样，加入色谱柱中，用体积比为1-1 10-1的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱， 薄层法检测，合并含有5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的洗脱液，浓缩至无液体，析出黄色颗粒，黄色颗粒经石油醚洗涤成为白色颗粒，再经乙醇-水体系重结晶，得到5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的白色结晶。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，经过以下步骤步骤一，取药材胡椒属植物大叶蒴或华南胡椒的地上部分，粗粉碎，置于提取罐中，加入10-15 倍重量的70-95%的溶剂，回流提取2小时，滤过，10-15倍重量的70-95%的溶剂，回流提取 2小时，滤过，合并两次滤液，65°C减压浓缩成RDl. 3-1. 35的浸膏；步骤二，浸膏用30-60%的溶剂溶解，加入DlOl大孔吸附树脂的色谱柱中，用30-60%的洗脱剂洗脱，洗脱液弃去，换用70-95%洗脱剂洗脱，收集洗脱液，浓缩至干，得到提取物；步骤三，提取物经拌样，加入填装有硅胶的色谱柱中，分别用体积比为5 1和3 1石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，薄层法检测，合并3 1体系下样品量最大的单点成分，回收溶剂， 浓缩至无液体，析出黄色颗粒，黄色颗粒经洗脱剂洗涤成为白色颗粒，再经乙醇-水体系重结晶，得到5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的白色结晶。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，经过以下步骤 步骤一，取药材胡椒属植物大叶蒴或华南胡椒的地上部分，粗粉碎，置于提取罐中，加入10-15 倍重量的70-95%的乙醇，回流提取2小时，滤过，10-15倍重量的70-95%的乙醇，回流提取 2小时，滤过，合并两次滤液，65°C减压浓缩成RDl. 3-1. 35的浸膏；步骤二，浸膏用30-60%的乙醇溶解，加入DlOl大孔吸附树脂的色谱柱中，用30-60%的乙醇洗脱，洗脱液弃去，换用70-95%乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩至干，得到提取物；步骤三，提取物经拌样，加入填装有硅胶的色谱柱中，分别用体积比为5 1和3 1石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，薄层法检测，合并3 1体系下样品量最大的单点成分，回收溶剂， 浓缩至无液体，析出黄色颗粒，黄色颗粒经石油醚洗涤成为白色颗粒，再经95 %乙醇重结晶，得到5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的白色结晶。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为取大叶蒴地上部分10kg，粗粉碎，置中试提取罐中，加入IOOkg的95%乙醇，回流提取 2小时，滤过，药渣继续用IOOkg的95%乙醇回流提取2小时，滤过，合并两次滤液，减压浓缩至 RDl. 3-1. 35 (650C )的浸膏；浸膏用50%的乙醇溶解至2L，加入填装有3kgD101大孔吸附树脂的色谱柱中，用50% 洗脱，洗脱液弃去，换用95%乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩至干，得到大叶蒴提取物；提取物经拌样，加入填装有600g 200-300目硅胶的色谱柱中，用体积比为5 1和 3 1的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，薄层法检测，合并3 1体系下样品量最大的单点成分，回收溶剂，浓缩至无液体，析出黄色颗粒，黄色颗粒经石油醚洗涤成为白色颗粒，再经乙醇-水体系重结晶，得到5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的白色结曰曰曰ο
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为取华南胡椒地上部分10kg，粗粉碎，置中试提取罐中，加入IOOkg的95%乙醇，回流提取2小时，滤过，药渣继续用IOOkg的95%乙醇回流提取2小时，滤过，合并两次滤液，减压浓缩至RDl. 3-1. 35 (650C )的浸膏；浸膏用50%的乙醇溶解至2L，加入填装有3kgD101大孔吸附树脂的色谱柱中，用50% 洗脱，洗脱液弃去，换用95%乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩至干，得到华南胡椒提取物；提取物经拌样，加入填装有400g 200-300目硅胶的色谱柱中，用体积比为5 1和 3 1的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，薄层法检测，合并3 1体系下样品量最大的单点成分，回收溶剂，浓缩至无液体，析出黄色颗粒，黄色颗粒经石油醚洗涤成为白色颗粒，再经乙醇-水体系重结晶，得到5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的白色结晶。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为 取大叶蒴地上部分10kg，粗粉碎，置中试提取罐中，加入IOOkg的95%乙醇闪式提取两次，每次5分钟，滤过，合并两次滤液，减压浓缩至RDl. 3-1. 35(65°C )的浸膏；浸膏用50%的乙醇溶解至2L，加入填装有3kgD101大孔吸附树脂的色谱柱中，用50% 洗脱，洗脱液弃去，换用95%乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩至干，得到33g大叶蒴提取物；提取物经拌样，加入填装有600g 200-300目硅胶的色谱柱中，用体积比为5 1和 3 1的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，薄层法检测，合并3 1体系下样品量最大的单点成分，回收溶剂，浓缩至无液体，析出黄色颗粒，黄色颗粒经石油醚洗涤成为白色颗粒，再经乙醇-水体系重结晶，得到5'-甲氧基-3' ,4'-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的白色结晶。
全文摘要
本发明属于中药制药领域，涉及一种从胡椒属植物中提取制备高纯度酰胺类化合物5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的方法。本发明所述的制备方法包括以下几个步骤，步骤一、提取取药材置提取罐中，加入溶剂提取，滤过，提取液经浓缩，得到浸膏；步骤二、精制浸膏经溶剂溶解，加入到色谱柱中，洗脱，收集洗脱液，浓缩至干，得到提取物；步骤三、分离纯化提取物拌样，洗脱，薄层层析法检测，合并含有5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的洗脱液，浓缩，重结晶，干燥，即得。
文档编号C07D317/64GK102241661SQ201010169699
公开日2011年11月16日 申请日期2010年5月12日 优先权日2010年5月12日
发明者周水平, 罗学军, 陈晓鹏, 靳元鹏, 马晓慧 申请人:天津天士力制药股份有限公司