合成茚地普隆的方法

专利名称：合成茚地普隆的方法
技术领域：
本发明涉及茚地普隆新的合成方法，具体地说，是一种以乙酰噻吩为原料，经 中间体碱金属β-酮噻吩基丙醛烯醇盐、5-(2-噻吩)异恶唑和α [(二甲氨基)亚甲 基]-β -酮-2-噻吩丙烯腈合成前体(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮，再与碱金 属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基- β _酮苯基丙醛烯醇盐缩合高效合成茚地普隆的方法。
背景技术：
“失眠症”是指患者睡眠不足或与睡眠感觉相关的所有不适状态。失眠症是一种常 见疾病。失眠最直接的后果，就是导致人体新陈代谢的紊乱，降低生产效率，引起情绪、行为 和精神运动功能方面变化；另外失眠症与其他一些疾病相关，包 括抑郁症、焦虑症、胃肠道 及心血管系统的障碍等。失眠处理不当，既是一个医疗问题，也是一个社会问题。传统意义上，对失眠症的 处理包括病因学因素的治疗和缓解，改善睡眠质量以及使用安眠药。目前，对失眠症的治疗 手段主要采取药物治疗和非药物治疗两种非药物治疗的首要原则是“睡眠卫生”(sleep hygiene)，这对各种原因引起的失眠都是必要的；当失眠严重而睡眠卫生和非药物治疗无 效时，药物治疗便成为首选。目前临床用于治疗失眠症的药物主要有巴比妥及非巴比妥类、苯二氮卓类、抗组 织胺药、抗精神病药物及其它镇静药，其中苯二氮卓类应用最为广泛。苯二氮卓类药物主要 通过与GABAa ( γ -氨基丁酸)受体结合，调节抑制性神经递质GABAa的释放，减弱神经元的 活动而发挥作用。但同时由于苯二氮卓类药物对GABAa α 1受体亚型缺乏选择性结合，因而 常导致不良反应发生，如记忆障碍、次日仍残留有镇静作用、宿睡现象等。因此，开发一种疗 效确切、不良反应轻、快速起效的药物已显得十分必要。在用于治疗失眠症的专利药物中，第一个非苯二氮卓类药物-目前的市场领导者 Ambien的专利已于2007年到期，这将为改良后的新一代品牌药物提供一个巨大的市场机 会。第二个非苯二氮卓类药物为Zaleplon (扎来普隆)。第三个非苯二氮卓类药物即由美国 辉瑞和Neurocrine公司共同开发的茚地普隆(indiplon)，作为一种新型的吡唑并嘧啶类 药物，可选择性地与GABAa受体α工亚型作用，这种特异性结合可减少苯二氮卓类药所具有 的不良反应的发生。茚地普隆作为新近研发出来的非苯二氮卓类安全有效的镇静催眠药， 起效快，作用时间短，无明显宿醉作用、反跳性失眠及戒断症状，疗效显著而且耐受性好，作 用时间短暂使不良反应也相应地减少，是失眠患者的福音。茚地普隆可能成为睡眠药物的 金标准(Gold standard)。目前，茚地普隆已完成III期临床研究实验，预计将于近期内首先 在美国上市。现有的茚地普隆合成方法，有试剂昂贵、安全性差、反应时间长、收率低、后处理烦 琐等缺点，如乙酰胺基的甲基化反应，通常采用氢化钠为碱，试剂昂贵、不安全，反应时间 长；两个关键中间体中三个烯胺的合成，由于使用N，N- 二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)， 试剂昂贵；缩合反应使用有机溶剂冰醋酸，后处理中使用碳酸氢钠中和醋酸，产生大量二氧化碳气体，既不安全又不环保，后处理烦琐、难以大规模合成等。茚地普隆的化合物专利最早见于1985年美国氰氨公司Dusza申请的美国专利(US Pat. NO. 4521422)，此专利报道了芳基和杂环芳基[7-(芳基和杂环芳基)-吡唑[l，5_a]嘧 啶]甲酮类化合物(II)作为对哺乳动物具有镇静安眠、抗焦虑和骨骼肌松弛活性的新化合 物及其合成方法。可由取代吡唑(a)与取代3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(b)缩合而得。 特别的，在芳基和杂环芳基[7_(芳基和杂环芳基)_吡唑[l，5_a]嘧啶]甲酮类化 合物(II)中，当R2 = H，R3 =噻吩基，R5 = H，R6 = H，R7 = 2-(N-甲基-N-乙酰基胺基) 苯基时，II的结构为茚地普隆，其化学命名为N-甲基-N-[3-[3-(2-噻吩羰基)_吡唑-[1， 5-α]嘧啶-7-基]苯基]乙酰胺。1986年美国氰氨公司Dusza申请的美国专利(US Pat. NO. 4626538)述及关键中间 体之一 N-甲基-N-[3-[3-( 二甲胺基)-1_酮-2-丙烯基]苯基]乙酰胺7的合成 3-乙酰氨基苯乙酮2与DMF-DMA反应生成N-[3_[3_( 二甲氨基)_1_酮_2_丙烯 基]-苯基]-乙酰胺6，6再在NaH作用下，用碘甲烷甲基化得合成茚地普隆的关键中间体 N-甲基-N-[3-[3- ( 二甲氨基)-1-酮-2-丙烯基]-苯基]乙酰胺7。1996年美国氰氨公司的Tomcufcik在美国专利(US Pat. NO. 4900836)中报道另一 关键中间体(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5的合成 乙酰噻吩8与DMF-DMA反应生成3_(N，N- 二甲基)氨基-1-(2-噻吩)-2-丙烯-1-酮9，9再与盐酸羟胺反应生成5-(2-噻吩)异恶唑10，5-(2-噻吩)异恶唑10与 DMF-DMA反应生成3- [(二甲氨基)亚甲基]-β -酮-2-噻吩丙烯腈11，11与硝酸氨基胍盐 反应生成合成茚地普隆的另一关键中间体(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5，两次 使用昂贵的DMF-DMA，试剂成本高。2002年美国氰氨公司Dusza在美国专利(US Pat. NO. 6399621)中首次报道茚 地普隆完整的合成路线和茚地普隆作为镇静安眠药、抗焦虑药和骨骼肌松弛剂。茚地普 隆的合成按Dusza的美国专利(US Pat. NO. 4626538)和Tomcufcik的美国专利(US Pat. NO. 4900836)的方法分别以3-乙酰氨基苯乙酮2和2-乙酰噻吩8为原料先合成两个关 键中间体N-甲基-N-[3-[3-( 二甲氨基)-1_酮-2-丙烯基]-苯基]乙酰胺7和(3-氨 基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5，7和5这两个关键中间体在冰醋酸的作用下缩合合成
茚地普隆，奠定了茚地普隆合成的基本路线。 2006年樊士勇(樊士勇，米春来，何新华，李松，郑志兵.新型镇静催眠药茚地普隆 的合成.中国药物化学杂志，2006，16(6) ,363-365.)和邵秋荣(邵秋荣，吴劲昌.茚地普隆 的合成工艺改进.中华实用医药杂志，2006，6(20)，1855-1857)所报道得茚地普隆合成主 要沿用这个专利方法(US Pat. NO. 6399621)。2008年Lippa在美国专利(US Pat. NO. 20080045547A)报道的茚地普隆合成，只 在合成关键中间体之一 N-甲基-N- [3- [3- ( 二甲氨基)-1-酮-2-丙烯基]-苯基]乙酰胺 7时，改变甲基化顺序和试剂，即2先甲基化生成3，3再与DMA-DMF反应形成烯胺7，甲基化 试剂为对甲苯磺酸甲酯，而茚地普隆另一关键中间体(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2_噻吩 甲酮的合成则同美国专利(US Pat. NO. 6399621)。
2002 年美国 Neurocrine Biosciences 公司的 Gross 在美国专利(US Pat.NO. 006472528B1)中报道了七种合成茚地普隆的新方法第一种方法为，氨基吡唑12与溴 反应生成溴代氨基吡唑13，13在醋酸中与烯胺7缩合得溴代吡唑并嘧啶化合物14，在锌或 镁存在下2-噻吩甲酰氯15生成2-噻吩锌试剂或格氏试剂与14反应得茚地普隆，或者溴 代吡唑并嘧啶化合物14在一氧化碳和钯催化下与2-噻吩硼酸进行Suzuki偶联反应合成 茚地普隆。
第二种方法为氨基吡唑12在醋酸中与烯胺7缩合得吡唑并嘧啶化合物17，17再 与2-噻吩甲酰氯15在三氯化铝作用下进行Friedel-Crafts合成茚地普隆。 第三种方法为乙氧基亚甲基丙二氰18与胼环合得氰基氨基吡唑19，19在 醋酸存在下与烯胺7缩合得吡唑并嘧啶化合物20，20中氰基与格氏试剂噻吩溴化镁或者2-噻吩锂加成、水解得茚地普隆。第四种方法为氨基吡唑甲酸乙酯21与3-醛基丙酸甲酯或3，3-二甲氧基丙酸乙 酯在醋酸存在下缩合生成吡唑并嘧啶化合物22，22与三氯氧磷反应得氯代吡 唑并嘧啶化合物23，23与苯基硼酸酯24进行标准Suzuki偶联反应合成吡唑并嘧 啶甲酯化合物25，25与格氏试剂噻吩溴化镁或者2-噻吩锂加成、水解得茚地普隆。第五种方法为一锅法合成茚地普隆，即3-乙酰胺基苯乙酮2先与氢化钠作用，再 与碘甲烷反应转变N-甲基-N- (3-乙酰基苯基)乙酰胺3，3与氰基化合物26混合，用甲苯 稀释，加入过量的DMF-DMA，回流反应，蒸甲苯除去DMF-DMA至原料消失，得烯胺11和7的混 合液，加入氨基胍硝酸盐和氢氧化钠反应至烯 胺11消失，在反应混合液加入醋酸，加热反应，产物分离纯化得茚地普隆，在整个 反应过程中，反应中间体11、7和5等不需从反应体系中分离。第六种方法为关键中间体(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5的新法合成， 即甲氧基丙烯氰26，与胼反应得氨基吡唑12，再与2-噻吩甲酰氯15反应得12的 氨基酰化产物酰胺，酰胺加热重排得(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5，5与烯胺 7在醋酸中缩合得茚地普隆。第七种方法为选择烯胺等价物烯醇醚作合成茚地普隆的关键中间体。3-乙酰氨基 苯乙酮2与原甲酸三乙酯反应得烯胺等价物烯醇醚28，28在氢化钠作用下，与碘甲烷反应 得关键中间体29，另一关键中间体由噻吩与氯代乙酰氯进行Friedel-Crafts酰化反应得 氯代乙酰噻吩30，再与氰化钾发生Sn2反应得氰基物26，26与DMF-DMA或原甲酸三乙酯反 应分别得烯胺11或烯醇醚31，11或31与氨基胍硝酸盐反应得关键中间体5，5与29在醋
酸中回流得茚地普隆。
IH3C^ γ Indiplon
O AAaminoguaniciine nitrate /^^Τ
---11 --^ 1 I )L 尸」
/OEt EtOH-NaOHH
O 312009年周向东等报道的茚地普隆合成方法(周向东，徐长荣。申请号为 200910104207. 2，名称为茚地普隆的合成方法的中国发明专利) 以3-氨基苯乙酮1为原料，3-氨基苯乙酮1经醋酐乙酰化得3-乙酰胺基苯乙 酮2，3_乙酰胺基苯乙酮2先与粉末状氢氧化钾反应，再与碘甲烷反应甲基化转变N-甲 基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺3，N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺3先与醇钠反应， 再与甲酸酯缩合转变成3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-酮苯基丙醛烯醇钠盐4，碱金属 3- (N-甲基-N-乙酰基)胺基-0 -酮苯基丙醛烯醇钠盐4溶于36 %醋酸与(3-氨基-1H-吡 唑-4-基)-2-噻吩甲酮5缩合转变为茚地普隆。该合成路线改变现有路线的3-乙酰胺基 苯乙酮2与DMF-DMA先形成烯胺，后甲基化再缩合的顺序，而采取3-乙酰胺基苯乙酮2先甲 基化生成N-甲基-N- (3-乙酰基苯基)乙酰胺3后，转变成碱金属3- (N-甲基-N-乙酰基) 胺基-0 -酮苯基丙醛烯醇盐4，烯醇盐4再与(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5缩 合合成茚地普隆；与现有的茚地普隆合成方法相比较，该路线以3-氨基苯乙酮1为原料，以 乙酰酐作为溶剂和酰化试剂，在制备3-乙酰胺基苯乙酮2时，0°C至室温下反应，不再加入 其它有机溶剂，直接用水除去未反应的醋酸，乙酸乙酯重结晶，反应时间短，反应条件温和， 后处理简单；3-乙酰胺基苯乙酮2于四氢呋喃或甲苯中，在粉末状氢氧化钾的作用下与碘 甲烷反应甲基化生成N-甲基-N- (3-乙酰基苯基)乙酰胺3，采用粉末状氢氧化钾代替现有 的茚地普隆合成方法中的氢化钠，可以使试剂成本大大降低，而且避免使用氢化钠在工业 化生产中大量放出氢气的不安全因素，且收率优良；N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺3 在醇溶液中先与碱金属烷氧化物作用，再与甲酸酯反应，转变成碱金属3- (N-甲基-N-乙酰 基)胺基-0 -酮苯基丙醛烯醇盐4，采用廉价的甲酸乙酯替代现有路线中昂贵的DMF-DMA， 使试剂成本大大降低，后处理方法简单，仅需洗涤、过滤即可纯化；而且3-(N-甲基-N-乙 酰基)胺基_酮苯基丙醛烯醇钠盐4易溶于水、不易吸潮、稳定、易于保存；在3-(N-甲 基-N-乙酰基)胺基-0 -酮苯基丙醛烯醇钠盐4与(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩 甲酮5缩合生成茚地普隆的缩合反应中，使用水作溶剂，可尽量避免使用有机溶剂减少醋 酸的用量，且缩合反应生成过程中，生成的茚地普隆直接从反应体系析出，破坏反应平衡， 使缩合反应朝生成茚地普隆的方向，反应更为容易进行，后处理仅需过滤洗涤，重结晶纯 化，操作更为简单有效、安全环保。此方法使茚地普隆的合成成本更低、反应条件更温和、操 作更简单、安全环保、更易于工业化生产。但是，此方法中合成茚地普隆的另一关键中间体 (3-氨基-1H-吡唑-4-基)_2_噻吩甲酮5的方法与美国专利(US Pat. NO. 6399621)的合成类似，需要两次使用昂贵的DMA-DMF，依然有成本较高的缺点。综上所述，在茚地普隆已知的合成方法中，合成路线和合成工艺存在一些不足的 地方，如反应时间长、反应条件苛刻、试剂昂贵、剧毒、不安全和环境污染等。因此，为茚地 普隆开发一条成本低、高效、安全、环保的合成路线，以适合大规模生产，尤其是关键中间体 (3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5的合成新路线，对茚地普隆的市场开发和推广具
有重要意义。

发明内容
本发明的目的提 供一种合成茚地普隆的方法，尤其是关键中间体(3-氨基-IH-吡 唑-4-基)-2_噻吩甲酮5的合成新路线。本发明方法具有反应条件温和，反应时间短，后 处理简单，成本大大降低，更适合工业化生产，还有安全、环保的优点。本发明的技术方案如下茚地普隆(I)合成方法，主要包含以下步骤 1)有机溶剂中，无水条件下，于0°C 室温下，乙酰噻吩8先与碱金属烷氧化物反 应，再与甲酸酯反应，得到碱金属β _酮噻吩基丙醛烯醇盐32 ；2)有机溶剂中，于0°C 室温下，步骤1)中得到的碱金属β-酮噻吩基丙醛烯醇 盐32在质子酸作用下与盐酸羟胺反应得到5-(2-噻吩)异恶唑10 ；3)有机溶剂中，于0°C 120°C下，步骤2)中得到的5_(2_噻吩)异恶唑10与N， N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得到α-[(二甲氨基)亚甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈11 ；4)有机溶剂中，于20°C 100°C下，步骤3)中得到的α-[(二甲氨基)亚甲 基]-β -酮-2-噻吩丙烯腈11在碱金属氢氧化物的作用下与硫酸氨基胍盐反应得(3-氨 基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5 ；5)以水做为反应介质，反应温度为5 100°C下，步骤4)所得到的(3_氨 基-IH-吡唑-4-基)-2_噻吩甲酮5在酸性条件下与碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺 基- β -酮苯基丙醛烯醇盐4缩合得到茚地普隆。步骤1)中所述的有机溶剂为甲醇或乙醇，所述的碱金属烷氧化物为乙醇钠或甲醇钠。
步骤1)中所述的甲酸酯为甲酸乙酯或甲酸甲酯，所述的乙酰噻吩8与碱金属烷氧 化物和甲酸酯的摩尔比为1 1 2 1 3。步骤2)中所述的所述有机溶剂为甲醇或乙醇，所述的质子酸为浓盐酸和浓硫酸，步骤2)中所述的碱金属0 -酮噻吩基丙醛烯醇盐32与盐酸羟胺和质子酸的摩尔 比为1 1 2 1 3。步骤3)中所述的有机溶剂为甲醇或乙醇，所述的5_(2_噻吩)异恶唑10与N， N-二甲基甲酰胺二甲缩醛摩尔比为1 2 4。步骤4)中所述的有机溶剂为无水乙醇或甲醇，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化 钠或氢氧化钾。步骤4)中所述的a-[(二甲氨基)亚甲基]酮-2-噻吩丙烯腈11与碱和硫 酸氨基胍盐摩尔比为1 1 3 1 2。步骤5)中所述的(3-氨基-1H-吡唑-4-基)_2_噻吩甲酮5与碱金属3_(N_甲 基-N-乙酰基)胺基酮苯基丙醛烯醇盐4和酸的摩尔比为1 1 1.5 10 20。 酸性条件中采用的酸为浓盐酸或醋酸，水酸重量比为2 15 1，尤以水与浓盐酸的重量 比为3 15 1，水与醋酸的重量比为2 10 1为佳。本发明所述茚地普隆新的合成方法，是2009年周向东等申请号为 200910104207. 2发明专利的茚地普隆合成方法的延续，是对茚地普隆合成方法的改进，尤 其是对关键中间体(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2_噻吩甲酮5的合成路线的改进。该方法 改变原有路线的乙酰噻吩8与昂贵的N，N- 二甲基甲酰胺二甲缩醛形成烯胺，再与盐酸羟胺 反应生成5-(2_噻吩)异恶唑10的方法，而是用廉价的甲酸酯替代昂贵的N，N-二甲基甲酰 胺二甲缩醛，乙酰噻吩8先与醇钠反应，再与甲酸酯反应，得到碱金属0 -酮噻吩基丙醛烯 醇盐32，碱金属0 -酮噻吩基丙醛烯醇盐32在质子酸作用下与盐酸羟胺反应得到5- (2-噻 吩)异恶唑10，5-(2_噻吩)异恶唑10与N，N_ 二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得到a-[( 二甲 氨基)亚甲基]酮-2-噻吩丙烯腈11，a-[(二甲氨基)亚甲基]酮-2-噻吩丙烯 腈11在碱金属氢氧化物的作用下与硫酸氨基胍盐反应得(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻 吩甲酮5，(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2_噻吩甲酮5溶于36%醋酸中与碱金属3_(N_甲 基-N-乙酰基)胺基-酮苯基丙醛烯醇钠盐4缩合转变为茚地普隆。与原有的茚地普隆合成方法相比较，本发明以乙酰噻吩8为原料，乙酰噻吩8在 醇溶液中先与碱金属烷氧化物作用，再与甲酸酯反应，转变成碱金属0 “酮噻吩基丙醛烯 醇盐32，采用廉价的甲酸乙酯替代昂贵的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩酸，使试剂成本大大降 低，后处理方法简单，仅需洗涤、过滤即可纯化，而且碱金属0 -酮噻吩基丙醛烯醇盐32易 溶于水、不易吸潮、稳定、易于保存；碱金属酮噻吩基丙醛烯醇盐32溶于醇中在质子酸 作用下与盐酸羟胺反应得到5-(2_噻吩)异恶唑10，反应条件温和，后处理简单，收率高； 5-(2-噻吩)异恶唑10再与N，N_ 二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得到a-[(二甲氨基)亚甲 基]-3 -酮-2-噻吩丙烯腈11，a-[(二甲氨基)亚甲基]-酮-2-噻吩丙烯腈11在碱 金属氢氧化物的作用下与硫酸氨基胍盐反应得(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2_噻吩甲酮5 ； (3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5与碱金属3- (N-甲基-N-乙酰基)胺基-0 -酮 苯基丙醛烯醇钠盐4缩合生成茚地普隆的缩合反应中，使用水作溶剂，可尽量避免使用有 机溶剂减少醋酸的用量，且缩合反应生成过程中，生成的茚地普隆直接从反应体系析出，破坏反应平衡，使缩合反应朝生成茚地普隆的方向，反应更为容易进行，后处理仅需过滤洗 涤，重结晶纯化，操作更为简单有效、安全环保。本发明中涉及的合成原料乙酰噻吩8是重要的化工原料，成本低廉，易于获得。
本发明中采用在醇溶液中碱金属烷氧化物先与乙酰噻吩8作用，再与甲酸酯 反应，转变成碱金属β “酮噻吩基丙醛烯醇盐32，由于采用廉价的甲酸乙酯替代昂贵的 DMF-DMA,使试剂成本大大降低，更易于工业化。本发明反应产物经简单洗涤过滤得到纯化， 操作简单、环保安全；而且碱金属酮噻吩基丙醛烯醇盐32易溶于水、不易吸潮、稳定、易 于保存。本发明中采用醇溶解碱金属β-酮噻吩基丙醛烯醇盐32后，在质子酸作用下与盐 酸羟胺反应得到5-(2-噻吩)异恶唑10，反应条件温和，反应时间短，后处理简单，收率高；本发明中涉及合成茚地普隆关键中间体——(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2_噻吩 甲酮5的新的合成方法，极大地提高了关键中间体的合成效率，具有成本可以大大降低(甲 酸乙酯市场价7200 16000元/1000公斤即7. 2 16元/公斤，DMF-DMA1500 2500 元/公斤)、路线短、后处理简单、收率高、更适合于工业化生产等优点。(3-氨基-IH-吡 唑-4-基)-2_噻吩甲酮5的大量合成的实现，为茚地普隆合成的工业化打下了坚实基础。如前所述本发明合成的茚地普隆，可作为安眠药用于失眠症治疗。本发明所涉及的茚地普隆新的合成方法，简化了反应步骤，具有成本大大降低、反 应条件温和、操作简单、安全环保、更适用于工业化生产的优点。
具体实施例方式本发明的技术方案是 以廉价易得的乙酰噻吩8为起始原料，乙酰噻吩8在醇钠的作用下与甲酸乙酯反 应得碱金属β-酮噻吩基丙醛烯醇盐32。所得碱金属β-酮噻吩基丙醛烯醇盐32与盐酸 羟胺反应得5-(2_噻吩)异恶唑10。所得5-(2_噻吩)异恶唑10与N，N-二甲基甲酰胺二 甲缩醛得α-[(二甲氨基)亚甲基]酮-2-噻吩丙烯腈11。所得α-[(二甲氨基)亚 甲基]_ β -酮-2-噻吩丙烯腈11与硫酸氨基胍盐反应得(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻 吩甲酮5。所得(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5与碱金属3- (N-甲基-N-乙酰 基)胺基- β _酮苯基丙醛烯醇盐4缩合合成茚地普隆。
本发明的方法是茚地普隆的制备
(1)于0°C 室温下，乙酰噻吩8溶于无水醇中，与碱金属烷氧化物反应10 60 分钟，再与甲酸酯反应1 3小时转变成碱金属β “酮噻吩基丙醛烯醇盐32，用乙酸乙酯洗 涤除去未反应的碱金属烷氧化物，干燥得纯品；收率90 95% ；2)于0°C 室温下，碱金属β-酮噻吩基丙醛烯醇盐32溶于醇中，与盐酸羟胺反 应10 60分钟，与质子酸反应1 3小时转变成5-(2-噻吩)异恶唑10，减压除去溶剂， 乙酸乙酯溶解，滤去固体，用水和饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得纯品； 收率80 95% ；3)于0°C 120°C下，5-(2_噻吩)异恶唑10与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛溶于 甲醇，加热回流反应3 8小时转变成α - [(二甲氨基)亚甲基]-β -酮-2-噻吩丙烯腈 11 ；过滤，洗涤、干燥得纯品；收率80 95% ；4)于20°C 100°C下，α-[(二甲氨基)亚甲基]-β -酮-2-噻吩丙烯腈11 与硫酸氨基胍盐溶于醇后，与碱金属氢氧化物反应6 16小时转变成(3-氨基-IH-吡 唑-4-基)-2-噻吩甲酮5 ；减压除去溶剂，加入蒸馏水搅拌，有大量固体析出，过滤，洗涤干 燥得纯品；产率80 95% ；5)于5 100°C下，(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5和碱金属3-(N-甲 基-N-乙酰基)胺基-β -酮苯基丙醛烯醇盐4溶于水中，在浓盐酸或36 %醋酸的作用下反 应2 5小时转变成茚地普隆，用冰水洗涤，干燥得纯品，收率88 95%。采用本发明的方法可以获得如下结构的碱金属β -酮噻吩基丙醛烯醇盐32 采用本发明的方法可以获得如下结构的5-(2_噻吩)异恶唑10 采用本发明的方法可以获得如下结构的& [(二甲氨基)亚甲基]_ β _酮-2-噻吩
丙烯腈11
采用本发明的方法可以获得如下结构的(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮 5
采用本发明的方法可以获得如下结构的N-甲基-N-[3-[3_(2-噻吩基羰基)_吡 唑[l，5-a]_嘧啶-7-基]-苯基]乙酰胺(茚地普隆) 通过以下的实施例有助于进一步理解本发明。所用材料、试剂和仪器本实施例中所用试剂均为分析纯；所有反应均以薄层层析跟踪，使用烟台市芝罘黄务硅胶开发试验厂所生产的高效 薄层层析硅胶板(型号CF-254)，磷钼酸、钼酸铵、高锰酸钾或碘显色。四氢呋喃用前用钠丝预处理，用时均在氮气保护下以钠和二苯甲酮回流至蓝色蒸 出待用。熔点用上海精密科学仪器有限公司生产的WRR熔点仪测定。所有化合物iHNMR由美国Varian公司生产的Mercury Plus-400核磁共振谱仪测 定，TMS作内标，未经特殊说明，均用CDC13作溶剂，5值单位为ppm。实施例1制备3-乙酰氨基苯乙酮2 于1000ml锥形瓶中加入318g间氨基苯乙酮(2. 356mol)，冰浴下，搅拌下2小时内 缓慢滴加166ml醋酸酐(2.452mol)，有大量固体析出。TLC显示原料消失，将反应混合物倾 入2500ml冰水，抽滤，用蒸馏水洗涤至中性，干燥得浅黄色固体381. 6克。熔点125. 6. 127. 3°C;用2000ml乙酸乙酯加热溶解，趁热滤去杂质，滤液自然降至室温。析出大量固体， 抽滤、冰的乙酸乙酯洗涤，干燥得无色粒状晶体的3-乙酰氨基苯乙酮351. 9，收率96%。熔 点127. 0. 128. 4°C。产物经核磁共振检测，数据如下^HNMR(400MHz, CDC13) 6 ppm :2. 220 (s, 3H， 实施例2制备N-甲基-N- (3-乙酰基苯基)乙酰胺3 250ml圆底烧瓶中，加入磁子，真空火焰干燥，冷至室温，通入N2，快速加入11. 128 克粉末状KOH (0. 199mol)，加入160ml含17. 295克3-乙酰胺基苯乙酮(0. 098mol)的四氢 呋喃溶液和15ml碘甲烷(0. 244mol)，室温搅拌过夜。滤去无机盐，3 X 30ml水洗涤，浓缩。 40ml甲苯除去微量水得无色油状物的N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺17. 593克，收率 94%。产物经核磁共振检测，数据如下=1HnmrgoomHz,cdci3) δppm:ι·872(s，3H，coch3)， 2. 625 (s，3H，NCOCH3)，3. 280(s，3H，NCH3)，7. 402(d，2H，J = 7. 6Hz，2，-H) ,7534 (t, 1H, J = 7. 6Hz，3，-H)，7. 7. 791 (s，H，6，-H)，7. 913 (d，1H，J = 7. 6Hz，4，-H)，；实施例3制备3-(N_甲基-N-乙酰基)胺基-β -酮苯基丙醛烯醇钠盐4 在76ml含11. 457克乙醇钠的乙醇(168. 478mmol)溶液中，加入12. 533克N-甲 基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺(65.618mmol)，于室温下，滴加8ml甲酸乙酯(98. 246mmol), 析出大量固体，室温搅拌过夜，抽滤，用50ml无水乙醇洗涤，于40 45°C下真空干燥得白 色粉末状固体的3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基- β -酮苯基丙醛烯醇钠盐13. 916克，收率 88%。熔点246. 4 247. 9°C ；产物经核磁共振检测，数据如下=1HNMR(400MHz,DMS0) δ ppm :1· 745 (s，3H， COCH3), 3. 138 (s，3H，NCH3)，7. 256 (d，1H, J = 7. 6Hz，2，_H)，7. 367 (t，1H, J = 7. 6Hz，3，_H)， 7. 567 (s，1H，6，-H)，7. 645 (d，1H, J = 7. 6Hz，4，-H)，8. 493 (s，1H，2_H)，9. 364 (br, 1H, 1_H).实施例4制备1-(2-噻吩)-2-丙烯-1-酮-3-羟基钠盐32
,_,,ONa
CV- CV
EtONa-EtOH^ [)
8 °32 O500ml的茄型瓶中，加入含g乙醇钠(0. 685mol)的250ml乙醇溶液和58. 875g乙酰噻吩(0. 467mol)，室温搅拌20分钟后，加入52. 928克甲酸乙酯(0. 715mol)室温搅拌1. 5h， 有大量固体生成，TLC表明原料消失。过滤，用乙酸乙酯重洗涤后，干燥得浅黄色粉末状固体 1-(2-噻吩)-2-丙烯-1-酮-3-羟基钠盐 76. 859，产率93. 46%, Mp 220. 0 223. 1°C。产物经核磁共振检测，数据如下=1HNMR(400MHz，CD3Cl)δ ppm :5. 898 (d，1H，J = 8. 4Hz，2-H)，7· 157 (s，1H，4，-H)，7. 660 (s, 1H，5，-H3), 8. 432 (s, 1H，3，-H) ,9. 112(s, 1H, 3-H) ο实施例5制备5-(2-噻吩)异恶唑10 500ml茄型瓶中，加入69. 179g β - 二甲氨基(2_噻吩)_2_丙烯酮 (0. 393mol) ,250ml甲醇和35. 520g盐酸羟胺(0. 511mol)，室温搅拌30分钟，冰浴下，缓慢 加入43ml浓盐酸，搅拌2小时，减压除去溶剂，乙酸乙酯溶解，滤去固体，用水和饱和食盐 水洗至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得浅黄色油状物5-(2-噻吩)异恶唑49. 931g，收率 87. 89%。产物经核磁共振检测，数据如下=1HNMR(400MHz，CD3Cl)δ ppm :6. 376 (d，1H，J = 2Hz，2-H)，7· 125 (dd, IHjJ1 = 3. 4Hz，J2 = 5Hz，4，_H)，7. 447 (dd, IHjJ1 = 1. 2Hz, J2 = 4. 6Hz, 5，-H), 7. 520 (dd, 1H, J1 = 1. 2Hz, J2 = 3Hz，3，-H), 8. 249 (d，1H, J = 2Hz，，3_H)。实施例6制备α-[(二甲氨基)亚甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈11 100ml茄型瓶中加入3. 224g 5_(2_噻吩)异恶唑(0. 021mol)禾口 19. 379gDMF-DMA(0. 044mol)的甲醇溶液的混合物，加热回流6h，于冰水浴下冷却，有大量 固体析出，加入一定量的石油醚搅拌后静止，过滤，得橙黄色固体，干燥后得_[ ( 二甲氨基) 亚甲基]―酮-2-噻吩丙烯腈3. 834g，产率87. 2%, Mp 144. 4 146. 8°C。产物经核磁共振检测，数据如下=1HNMR(400MHz,CD3Cl) δ ppm :3· 313(s，3H，-CH3), 3. 504 (s，3Η, -CH3)，7. 120and 7. 107 (dd, 1H, J1 = 3. 9IHzjJ2 = 3. 9Hz，4_H)，7. 582 (dd, 1H, J1 =0. 97Hz, J2 = 0. 97Hz，5-H)，8. 045 (S, 1H，CHN)，8. 2065 (dd, IHjJ1 = 0. 97Hz, J2 = 0. 97Hz, 3-H)实施例7制备(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5
50ml茄型瓶中加入1.028g a-[(二甲氨基)亚甲基]-0 -酮-2-噻吩丙烯腈 (0. 005mol)和1. 237g硫酸氨基胍盐(0. 005mol)混合物，加入无水乙醇20ml，搅拌不完全 溶解，加入0. 429g氢氧化钠(0. Olmol)加热回流14h，浓缩除去溶剂，加入10ml蒸馏水，搅 拌，有大量固体析出，过滤，干燥得(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮0. 868g，产率 90. 1%, Mp 141. 4 143. 8°C。产物经核磁共振检测，数据如下"HNMR(400MHz，CD30D)6 ppm :7. 1955 (d，lH，J = 3. 6Hz，7-H)，7. 2085 (d, 1H, J = 3. 6Hz，4_H)，7. 7495 (d, 1H, J = 1. 2Hz，_NH2)，7. 7615 (d, 1H, J = 1. 2Hz, NH2)，7. 8515 (d, 1H, J = 1. 2Hz，2_H)，7. 8605 (d, 1H, J = 1. 2Hz，3_H)，7. 873 (s, 1H, NH)实施例8 制备N-甲基-N- [3- [3- (2-噻吩基羰基)_吡唑[1，5_a]-嘧 啶-7-基]-苯基]乙酰胺(茚地普隆)2. 552 克(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2_ 噻吩基甲酮(13. 22mmol)，溶于 36ml 36% 乙酸中，室温下，滴加含10ml含3. 657克3_(N_甲基-N-乙酰基)胺基-酮苯基丙醛烯 醇钠盐(15. 17mmol)的水溶液，室温搅拌2 5小时，有大量浅黄色固体析出，加入30ml冰 水，搅拌半小时，抽滤，用20ml冰水洗涤，干燥得浅黄色粒状晶体的茚地普隆4. 237克，收率 85%。熔点179. 5 180. 6°C .产物经核磁共振检测，数据如下^HNMR(400MHz, CDC13) 6 ppm :2. 015 (s， 3H, -C0CH3) ,3. 363(s,3H, _NCH3)，7. 1645 (d，1H，J = 4. 4Hz，13—H)，7. 224and 7. 2115(dd, 1H, = 4Hz, J2 = 3. 6Hz, 14-H)，7. 475 (d, 1H, J = 8Hz, 15-H)，7. 680 (t, 1H, J = 8Hz, 16-H)， 结论采用本发明方法制备的茚地普隆，结构正确，收得率高。本发明方法具有后 处理简单，反应时间短，成本更低、反应条件更温和、操作更简单、安全环保、更易于工业化 生产的优点。应该认识到，尽管为了说明的目的在此叙述了本发明的具体的实施方案，但是可 以在不脱离本发明的原则和范围的情况下进行各种改进。因此。除了所附的权利要求以外
本发明不受限制 。
权利要求
一种合成茚地普隆的方法，其特征在于包含以下步骤1)在甲醇或乙醇有机溶剂中，无水条件下，于0℃～室温下，乙酰噻吩8先与碱金属烷氧化物反应，再与甲酸酯反应，得到碱金属β-酮噻吩基丙醛烯醇盐32；2)步骤1)中得到的碱金属β-酮噻吩基丙醛烯醇盐32在质子酸作用下与盐酸羟胺反应得到5-(2-噻吩)异恶唑10；3)0℃～120℃下，步骤2)中得到的5-(2-噻吩)异恶唑10与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得到α-[(二甲氨基)亚甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈11；4)在无水乙醇或甲醇有机溶剂中，于20℃～100℃下，步骤3)中得到的α-[(二甲氨基)亚甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈11在碱金属氢氧化物氢氧化钠或氢氧化钾的作用下与硫酸氨基胍盐反应得(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5；5)以水做为反应介质，反应温度为5～100℃下，步骤4)所得到的(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5在酸性条件下与碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐4缩合得到茚地普隆。FSA00000135888700011.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中所述的碱金属烷氧化物为乙醇钠 或甲醇钠。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中所述的甲酸酯为甲酸乙酯或甲酸 甲酯，所述的乙酰噻吩8与碱金属烷氧化物和甲酸酯的摩尔比为1 1 2 1 3。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中所述的质子酸为浓盐酸和浓硫酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中所述的碱金属酮噻吩基丙醛 烯醇盐32与盐酸羟胺和质子酸的摩尔比为1 1 2 1 3。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中所述的5-(2-噻吩)异恶唑10 与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛摩尔比为1 2 4。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)中所述的a-[(二甲氨基)亚甲 基]-0 -酮-2-噻吩丙烯腈11与碱和硫酸氨基胍盐摩尔比为1 1 3 1 2。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5)中所述的(3-氨基-1H-吡 唑-4-基)-2-噻吩甲酮5与碱金属3- (N-甲基-N-乙酰基)胺基-0 -酮苯基丙醛烯醇盐 4和酸的摩尔比为1 1 1.5 10 20。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5)中所述的酸性条件中采用的酸为浓盐酸或醋酸，其中水酸重量比为2 15 1。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5)中所述的酸性条件水与浓盐酸的 重量比为3 15 1，水与醋酸的重量比为2 10 1。
全文摘要
本发明涉及一种合成茚地普隆的方法，所述方法以廉价易得的乙酰噻吩为起始原料，乙酰噻吩在乙醇钠的作用下与甲酸乙酯反应得碱金属β-酮噻吩基丙醛烯醇盐。所得碱金属β-酮噻吩基丙醛烯醇盐与盐酸羟胺反应得5-(2-噻吩)异恶唑。所得5-(2-噻吩)异恶唑与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛得α-[(二甲氨基)亚甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈。所得α-[(二甲氨基)亚甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈与硫酸氨基胍盐反应得(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮。所得(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮与碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐缩合合成茚地普隆。该方法成本低、反应条件温和、安全环保、易于工业化生产，所得茚地普隆可作为安眠药用于失眠症治疗。
文档编号C07D487/04GK101870700SQ201010180680
公开日2010年10月27日 申请日期2010年5月24日 优先权日2010年5月24日
发明者周向东, 徐长荣, 苏敏, 陶凌晖 申请人:中国人民解放军第三军医大学