专利名称：一种微波辅助合成巴柳氮钠的方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，涉及一种药物巴柳氮钠的合成方法。
背景技术：
巴柳氮钠(Balsalazide disodium)，别名巴柳氮二钠；学名:5-[4_[ [ (2_羧乙 基)氨甲酰基]苯偶氮基]水杨酸二钠盐二水合物，分子式C17H13N3Na206 2H20，分子量 437. 31，CAS 号150399-21-6，结构式如图 1。巴柳氮钠是一种新型的“非特异性”水杨酸类抗炎药物，它可用于治疗溃疡性结肠 炎，它与同类相比具有起效快、疗效好、副作用小的特点。巴柳氮钠口服后以原药到达结肠， 在结肠细菌的作用下释放出5-氨基水杨酸(疗效活性成分)和4-氨基苯甲酰丙氨 酸，从而达到治疗的效果。巴柳氮钠是由Astra公司于1997年上市的一种新型5_氨基水杨酸前药，其分子 中相当于柳氮磺吡啶中的磺胺吡啶部分为一惰性载体分子-4-氨基苯甲酰-丙氨酸。 目前，主要的合成路线如图2(单慧军，方刚，吴松.巴柳氮钠的合成改进.中国医药化学杂 志，2001,11(2) :110-111)。此路线是以对硝基苯甲酰氯为原料，经与0 -丙氨酸缩合、钯炭还原、重氮化后与 水杨酸偶合，最后与氢氧化钠反应成盐制得巴柳氮钠。根据文献资料还有其他两种合成路 线 (1)由对硝基苯甲酸来制备对硝基苯甲酰氯；由对硝基苯甲酰氯与0 "丙氨酸在 水做溶剂的条件下制备对硝基苯甲酰基_丙氨酸；在乙醇作为溶剂的条件下催化加氢， 得到对氨基苯甲酰基_丙氨酸；使用亚硝酸钠的水溶液重氮化得到重氮盐溶液；将重氮 盐溶液滴加水杨酸溶液中制得巴柳氮酸粗品，将粗品在无水乙醇中重结晶得到巴柳氮酸; 将巴柳氮酸与氢氧化钠反应得到巴柳氮钠(施振华，丁健，宁奇，张秀平.巴柳氮钠的合 成.中国医药工业杂志，2003，34 (11) :537-538)。(2)以对硝基苯甲酰氯与0 -丙氨酸在水溶液中反应制备对硝基苯甲酰基_丙 氨酸；无水乙醇中催化加氢，得到对氨基苯甲酰基_丙氨酸；对氨基苯甲酰基_丙氨 酸与亚硝酸钠的水溶反应得到重氮盐溶液，与水杨酸反应制得巴柳氮酸粗品，将巴柳氮酸 粗品用无水乙醇重结晶得到纯净的巴柳氮酸；巴柳氮酸与氢氧化钠反应制得巴柳氮钠(柴 雨柱，徐军，王浦海，冷宗康.巴柳氮二钠的合成.华西药学杂志，2004，19 (6) :431-433)。这两种路线在基本思路上与我们研究的路线是相近的，只是在各自的提纯、溶剂、 催化剂及反应条件等方面有所不同。但在所有文献的报道中第一步的缩合反应(制备对硝 基苯甲酰基丙氨酸)都需要较长时间(大于2h)而且需要严格控制反应温度避免副 反应的发生，并且所有反应条件的优化采用的都是单因素优化法，忽略了各个反应因素之 间相互作用所引起的巴柳氮钠产率的变化。总体来说，以前合成巴柳氮钠的工艺还不够完 善，需要进一步的改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用微波辅助合成巴柳氮钠的方法，其主要特征在 于第一步合成对硝基苯甲酰基-丙氨酸的最佳反应条件反应溶剂体积50mL， 2g[EPy]BF4离子液体，反应时间10s，温度为52°C，摩尔比(对硝基苯甲酰氯丙氨酸) 为1 3.5，微波功率为420W，产物收率96.8%。该步骤运用了微波技术，反应的时间只用 10s，产率为96.8%。传统的磁力搅拌方法反应时间为2h，产率为91.7%。微波的存在活化 了反应物分子，使反应的诱导期缩短。同时会对分子运动造成取向效应，使反应物分子运动 相对加强，造成有效碰撞频率增加，同时使用了水作为溶剂，增强了体系对微波的吸收，使 反应速率加快。
toon] 第二步合成对氨基苯甲酰基丙氨酸的最佳反应条件反应溶剂为乙酸乙酯， 催化剂用量为5%，反应时间3. 8h，温度为39°C，产物收率94. 2%。第三步合成巴柳氮酸的最佳反应条件摩尔比(盐酸对氨基苯甲酰基丙 氨酸)为1.46 1，摩尔比(对氨基苯甲酰基丙氨酸水杨酸)为0.952 1，结晶 溶剂为70%醋酸，产物收率78.2%。传统工艺中使用的投料的摩尔比(盐酸对氨基苯甲 酰基丙氨酸)为3 1，本方法节省了原料，而且反应的产率为78. 2%比传统的工艺 76. 8%略高。第四步通过巴柳氮酸的成盐反应，合成巴柳氮钠，产物收率96. 5 %。该路线以对硝基苯甲酰氯和0 -丙氨酸为起始原料，经N-酰化、氢化还原、重氮 化、偶合和成盐四步反应合成巴柳氮钠，并通过核磁及红外确定了结构，纯度达到99.2%， 得到目标化合物的总收率为68. 8%。本发明的优点是(1)运用微波辅助合成法合成巴柳氮钠，整个反应的时间缩短2h ；(2)本路线中每一部的反应条件均是经过不同的温度、投料比、不同溶剂的优选得 到的最佳反应条件，每一部的反应与传统工艺比较都提高了产率，大大降低了生产的成本。
图1为巴柳氮钠的结构式图2为巴柳氮钠合成路线图
具体实施方案以下通过实例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。实施例1 合成对硝基苯甲酰基_丙氨酸(中间I )在微波合成仪配备的特殊三口瓶中分别加入31.0g(0.35mol) 丙氨酸，再加入 对硝基苯甲酰氯18. 5g(0. lmol)、2g[EPy]BF4离子液体及4. 0g(0. lmol)氢氧化钠和50mL 水。利用微波合成仪配置的回流管、控温探头分别安装到三口瓶上，启动磁力搅拌，微波加 热。微波反应条件功率分别设定为420W、温度52°C、时间10s。反应结束后，冷却至室温， 用醋酸调至PH到4. 0，有白色固体析出。过滤，水洗，滤饼70°C烘干，收率96. 8%。实施例2 合成对氨基苯甲酰基_ 0 _丙氨酸(中间体II )
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在500mL的三口瓶中加入23.8g(0. lmol)对硝基苯甲酰基丙氨酸、1.2g 5% 的钯炭及250mL乙酸乙酯，39°C下氢化3. 8h。滤除钯炭，减压蒸除溶剂至剩余体积约50mL， 冷却至0°C，保温2h，析出大量白色固体，收率94. 2%。实施例3 合成巴柳氮酸(III)在250mL三口瓶中，安装温度计、磁力搅拌及滴液漏斗。于反应瓶中依次加入 20. 8g(0. lmol)对氨基苯甲酰丙氨酸、12. 2mL(0. 146mol)盐酸及160mL水，搅拌溶解， 冰盐浴冷至_2°C，搅拌下滴加7. 08g(0. 103mol)亚硝酸钠溶于40mL水的溶液，温度保持在 3°C以下，滴毕继续搅拌2h，得重氮盐溶液。另取500mL 三口瓶，加入 14. 5g(0. 105mol)水杨酸、8. 6g(0. 21mol)氢氧化钠、 16.8g(0. 103mol)无水碳酸钠及150mL水，搅拌溶解，冰盐浴冷却至_3°C，滴加上述重氮盐 溶液，滴毕用氢氧化钠调pH为8，在-3 5°C反应2h，将反应液倒入100mL冰水中，搅拌下 滴加浓使PH为2 3，析出砖红色固体。过滤，水洗，40°C真空干燥，得巴柳氮酸粗品。将巴 柳氮酸粗品分别加入500mL70%醋酸，加热溶解，趁热过滤，结晶溶剂洗涤，冷却至室温后真 空干燥得砖红色固体，收率78. 2%。实施例3 合成巴柳氮钠将35. 7g(0. lmol)巴柳氮酸精制品悬浮于500mL95 %乙醇中，室温搅拌下滴加溶 于乙醇的氢氧化钠(8. 0g，0. 2mol)溶液至pH = 7. 5左右，滴加后继续反应4h，过滤，烘干， 得砖红色固体42. 3g，收率96. 5%0产物的光谱数据如下
MS (ESI) m/z 402 [M+H] + NMR(300MHz, DMS0) 8 :2. 493 (t, 2H, CH2C00Na)，3. 504 (t, 2H, CH2NH)，6. 784 (d, 1H, ArH)，7. 827 (d,3H, ArH)，7. 977 (d,2H, ArH)，8. 287(s,1H, ArH),8. 715 (t,1H, NH)， 18. 128(s, 1H, Ar-OH)。
权利要求
一种微波辅助合成巴柳氮钠的方法，该方法包括下列步骤(1)第一步合成对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸(中间体Ⅰ)；(2)第二步合成对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸(中间体Ⅱ)；(3)第三步合成巴柳氮酸(Ⅲ)；(4)第四步通过巴柳氮酸的成盐反应，合成巴柳氮钠。
2.根据权利要求1所述的一种微波辅助合成巴柳氮钠的方法，其特征在于步骤(1)所 述的合成对硝基苯甲酰基_ β _丙氨酸采用的微波辅助合成条件为微波功率为420W，反应 温度为52°C，反应时间10s。
3.根据权利要求1和2所述的一种微波辅助合成巴柳氮钠的方法，其特征在于步骤 (1)所述的合成对硝基苯甲酰基-β-丙氨酸步骤中使用了 [EPy] BF4离子液体，投料的摩尔 比(对硝基苯甲酰氯β-丙氨酸)为1 3.5。
4.根据权利要求1-3所述的一种微波辅助合成巴柳氮钠的方法，其特征在于步骤(1) 所述的合成对硝基苯甲酰基- β -丙氨酸步骤中在反应结束后使用了醋酸调至PH到4. 0。
5.根据权利要求1所述的一种微波辅助合成巴柳氮钠的方法，其特征在于步骤(2) 所述的合成对氨基苯甲酰基-β -丙氨酸步骤中反应溶剂为乙酸乙酯，催化剂钯碳用量为 5%，反应时间3. 8h，温度为390C ο
6.根据权利要求1所述的一种微波辅助合成巴柳氮钠的方法，其特征在于步骤(3)所 述的合成巴柳氮酸步骤中采用的原料为步骤(2)中制得的对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸、水 杨酸、盐酸。
7.根据权利要求6所述的一种微波辅助合成巴柳氮钠的方法，其特征在于步骤(3) 所述的合成巴柳氮酸步骤中投料的摩尔比为(盐酸对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸)为 1.46 1，摩尔比(对氨基苯甲酰基-β-丙氨酸水杨酸)为0.952 1。
8.根据权利要求1所述的一种微波辅助合成巴柳氮钠的方法，其特征在于步骤(4)所 述的巴柳氮酸的成盐反应是在室温下滴加溶于乙醇的氢氧化钠溶液至ρΗ = 7. 5的条件下 制得的。
全文摘要
本发明提供了一种将微波技术应用于巴柳氮钠有机合成的方法。该方法运用微波辅助方法以对硝基苯甲酰氯和β-丙氨酸为起始原料，经N-酰化、氢化还原、重氮化、偶合和成盐四步反应合成巴柳氮钠，大大缩短了反应的时间。节约生产成本，以及在反应过程中主要采用低毒性的溶剂，减少了对环境的污染。该方法路线合理、可靠，适合工业化生产。
文档编号C07C245/08GK101851174SQ20101018441
公开日2010年10月6日 申请日期2010年5月27日 优先权日2010年5月27日
发明者付玉杰, 李双明, 李政楠, 祖元刚, 陈晓亮, 骆浩 申请人:东北林业大学;付玉杰