专利名称：一种单薄荷酯的合成方法
技术领域：
本发明属于二羧酸单薄荷酯的制备方法。
背景技术：
薄荷醇是传统的清凉剂，能赋予产品清凉、新鲜的感觉，在食品、医药、日化、烟草 及香料等行业应用广泛，但其挥发性强，高温不稳定，留香时间短，低用量时清凉效果不明 显，难溶于水及对眼睛有较强刺激性等限制了其在产品中的应用范围。二羧酸单薄荷酯 是薄荷醇与环状酸酐或二羧酸发生单酯化反应的产物，具有清鲜、长效、纯正薄荷凉味、 无苦味及几乎无气息的优良特性，是一类具有广泛应用前景的新型清凉剂，具有代表性 的二羧酸单薄荷酯包括琥珀酸单薄荷酯(monomethyl succinate，匪S)、戊二酸单薄荷酯 (monomenthylglutarate，MMG)、己二酸单薄荷酉旨(monomenthyl adipate, MMA)禾口庚二酸单 薄荷酯(monomenthyl pimelate, MMP)等。其具有如下的结构特点 上述化合物作为香料、清凉剂及生理冷却剂在美国专利US5725865，US6884906， US2005/0004214，中国专利 CN101282707 以及 Smith 等人在食品技术(Food Tech, 2001, 55 53)中进行了论述。虽然单薄荷酯在工业上具有重要的用途，但对其合成研究的文献却比较少。单薄 荷酯可由薄荷醇与二羧酸或环状酸酐来制取，反应中除主要生成单薄荷酯外，还会生成双 薄荷酯
单薄荷酯n = 2 MMS; n = 3 MMG; n = 4 MMA; n = 5 MMP
Rule等人(J. Chem. Soc, 1928，1347-1361)先利用二羧酸与过量亚硫酰氯生成二
酰氯后与过量薄荷醇反应生成二酯，再经部分水解得单薄荷酯，该方法冗长且水解选择性 差，收率低，缺乏实用性。
美国专利US3111127利用薄荷醇和琥珀酸在未加催化剂的条件下于回流的氯仿 中反应，或使用强酸性的对甲苯磺酸在甲苯中回流反应制备MMS。酯化反应通常在催化剂的 作用下进行，若没有催化剂则反应十分缓慢，甚至难以进行。而强酸性的对甲苯磺酸在回流 下催化酯化反应的同时，也极易使薄荷醇的仲醇脱水成烯，因此，薄荷酯的合成中应避免使 用强酸作催化剂。
美国专利US7247743使用碱性催化剂碱金属或碱土金属盐、氧化物、氢氧化物或 其混合物优先在无溶剂的条件下反应制备单薄荷酯(MMS，MMG，MMA)。与使用强酸催化相比， 该方法确有一定的优势。但由于在无溶剂条件下进行，而所用的碱性催化剂均为离子型化 合物，其在反应体系中溶解性差，反应液过于粘稠，搅拌不顺畅，若在其设定的较高反应温 度区间(150-200°C )下反应，量大时必然造成局部过热，从而造成薄荷醇的热脱水。虽然反 应优选在无溶剂中进行，但并未提供如何进行后处理以及是否在后处理过程中使用溶剂的 fn息ο陈磊等人(中国调味品，2008，347 :72_74)使用4- 二甲基胺基吡啶(DMAP)在氯 仿中50°C下反应12小时制备MMS，但没有提供单薄荷酯的选择性及产率信息。氯仿是易挥 发、高毒性、较昂贵的工业试剂，对于用于食品、医药、日化、烟草行业的单薄荷酯而言，应避 免使用此类高毒性溶剂。综上所述，需要一种高效、具有实用价值的二羧酸单薄荷酯的合成方法，具体而 言，应避免使用强酸性的催化剂和过高的反应温度，在尽量使用低毒、无毒溶剂的条件下缩 短反应时间，防止薄荷醇热消除，抑制双薄荷酯的产生，提高单薄荷酯的产率。
发明内容
本发明的目的是克服目前技术存在的不足，提供一种单薄荷酯的合成方法，并能 够有效地提高单薄荷酯的收率，降低生产成本，使其具有工业化应用前景。本发明的目的通过以下方式实现将饱合环状酸酐、薄荷醇、催化剂及溶剂加入到反应容器中，搅拌，60°C -140°C加 热进行反应，从反应混合物中收集单薄荷酯；其中，饱合环状酸酐与薄荷醇的摩尔比为1. 5-1 ；催化剂为有机碱或无机路易斯酸或两者的混合物，催化剂与薄荷醇的摩尔比为 0. 1% -120% ；反应溶剂为沸点>60°C的烃类化合物。反应溶剂体积以将所加反应物及催化剂完 全溶解为宜。所述的薄荷醇为单一立体构型或多种立体构型的混合物。所述的饱合环状酸酐选自琥珀酸酐或戊二酸酐或己二酸酐或庚二酸酐中的一种 或两种。所述的沸点彡60°C烃类溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、苯、甲苯和二甲苯中的一 种，或其混合物。 所述的有机碱为三乙胺或三正丙胺或吡啶或4- 二甲基胺基吡啶或1，8- 二氮杂双 环[5，4，0]-7_十一烯或三苄胺中的一种，或其混合物，无机路易斯酸为三氯化铁或三氯化 铝或氯化锌或氯化铜或三溴化铁或溴化锌中的一种，或其混合物。
优选地，所述的饱合环状酸酐与薄荷醇的摩尔比为1. 2-1，有机碱或无机路易斯酸 与薄荷醇的摩尔比为_70%。本发明所使用的原料薄荷醇为单一立体构型或多种立体构型的混合物，可通过商 业购买获得。由于薄荷醇分子中存在三个手性中心，具有8种可能的立体异构体，包括左旋 薄荷醇(L-薄荷醇)，右旋薄荷醇(D-薄荷醇)或DL-薄荷醇(即L-薄荷醇和D-薄荷醇的 外消旋混合物)等，它们的呈香性各不相同，L"薄荷醇具有薄荷香气并有清凉作用，DL-薄 荷醇也有清凉作用，其他的异构体无清凉作用。为提供具有优良清凉性能的单薄荷酯，如下 结构的L-薄荷醇是特别优选的 本发明使用饱合环状酸酐。优选使用包含2-5个亚甲基或亚甲基被一个或多个 甲基、乙基及苯基取代的饱合环状酸酐。一般地，包括琥珀酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、庚二 酸酐、甲基琥珀酸酐、乙基琥珀酸酐、2-苯基戊二酸酐、3-甲基己二酸酐、3-乙基己二酸酐， 3-甲基庚二酸酐、3-乙基庚二酸酐等，以及它们的混合物。本发明特别优选琥珀酸酐、戊二 酸酐、己二酸酐和庚二酸酐。虽然原料饱合环状酸酐与薄荷醇的摩尔配比可以在较大范围内变化，但本发明并 不建议使用大大过量的酸酐来提高单薄荷酯的比例，因为过量的酸酐在后处理过程中无法 回收再利用，从而增加原料成本，降低方法的实用性。本方法中适宜的酸酐与薄荷醇的摩尔 比在1. 5-1之间，更优选酸酐与薄荷醇的摩尔比在1. 2-1的范围内。本发明合成方法是在特定的有机碱或无机路易斯酸或其混合物作催化剂的条件 下进行的。这些有机碱催化剂包括三乙胺、三正丙胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、1，8_ 二氮 杂双环[5，4，0]-7_十一烯(DBU)及三苄胺等。无机路易斯酸包括三氯化铁、三氯化铝、氯 化锌、氯化铜、三溴化铁及溴化锌等。使用时，可以单独使用上述中的一种或多种，也可使用 有机碱和无机路易斯酸的混合物，优选单独或混合使用三乙胺、三正丙胺、吡啶、4-二甲基 胺基吡啶、三氯化铁、三氯化铝及氯化锌。催化剂的用量受多种因素，如饱和环状酸酐的结构、反应温度、反应溶剂、反应 时间及催化剂本身的催化性能等的影响，其用量可以在较宽的范围内选择，按一般催化 量即可。优选地，催化剂用量大约是薄荷醇物质的量的0. -120%，更优选的范围是 1% -70%。本方法选择在具有较高沸点的烃类溶剂中进行。溶剂包括石油醚(沸点> 60°C )、 正己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯或其混合物。优选使用正己烷、环己烷、苯、甲苯或其混合 物，溶剂体积以将所加反应物及催化剂完全溶解为宜。所用溶剂经回收、干燥后可重复使用。本方法可在任何适宜的温度下进行，考虑到加快反应速度及防止过高温度造成的 薄荷醇热脱水，优先选择在60°C -140°C范围内进行。
本发明采用常规方法进行后处理，即在反应完成后，减压蒸出大部分溶剂后冷却 至室温，加入一定量的质量百分比浓度为5% -10%的稀盐酸或稀硫酸或稀醋酸，将其酸化 至pH 1，用石油醚或乙酸乙酯等萃取，有机相经饱合食盐水洗涤，干燥后脱溶剂，以残余 物质量3-10倍的石油醚、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或其混合物经多次重结晶后可得纯净的单 薄荷酯结晶体。本发明提供了单薄荷酯的高选择性、高收率合成方法。由于反应可使用不同构型 的薄荷醇或其混合物为原料，合成的单薄荷酯的烷氧基部分可能具有8种不同的构型。特 别优选的单薄荷酯源于L-薄荷醇与琥珀酸酐、戊二酸 酐、己二酸酐及庚二酸酐的反应，它 们具有如下的结构特点 本发明利用有机碱或路易斯酸作催化剂，选用低毒或无毒的烃类溶剂，在较低的 反应温度下有效提高了反应速度，缩短了反应时间，提高了单薄荷酯的收率，典型的反应时 间为3-16小时，单薄荷酯的收率在60% -97%之间。单薄荷酯是新型的清凉剂，合成的单薄荷酯可单独或联合用于众多的领域中，包 括口腔护理、化妆品、食品、烟草或香料等。以下通过实施例对本发明做进一步说明，实施例包括但不限制本发明保护范围。
具体实施例方式实施例中的英文DMAP、^S、MMG、MMA、MMP分别为4_ 二甲基胺基吡啶、琥珀酸单薄 荷酯、戊二酸单薄荷酯、己二酸单薄荷酯及庚二酸单薄荷酯的英文缩写，其英文对应的化学 名称是唯一的。单薄荷酯合成的一般方法将L-薄荷醇(0. 1摩尔)、饱合环状酸酐、催化剂及一定体积的溶剂加入到反应容 器中，搅拌，在设定温度和反应时间下反应，反应完成后，减压蒸出大部分溶剂后冷却至室 温，加入一定量的质量百分比浓度为5% -10%的稀盐酸或稀硫酸或稀醋酸酸化至pH ^ 1， 加入适量的石油醚或乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱合食盐水洗涤二次，经无水硫酸 钠干燥后脱溶剂，再加入一定量的石油醚、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或其混合物经2-4次重结 晶后可得到纯净的单薄荷酯产品(纯度>98%)。酸酐与L-薄荷醇配比、催化剂种类及用 量、反应温度、反应时间及产品收率已在下表中列出。
权利要求
一种单薄荷酯的合成方法，其特征是将饱合环状酸酐、薄荷醇、催化剂及溶剂加入到反应容器中，搅拌，60℃-140℃加热进行反应，从反应混合物中分离单薄荷酯；其中，饱合环状酸酐与薄荷醇的摩尔比为1.5-1；催化剂为有机碱或无机路易斯酸或两者的混合物，催化剂与薄荷醇的摩尔比为0.1％-120％；反应溶剂为沸点≥60℃的烃类化合物或其混合物。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征是薄荷醇为单一立体构型或多种立体构型的混 合物。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征是饱合环状酸酐选自琥珀酸酐或戊二酸酐或己 二酸酐或庚二酸酐中的一种或两种。
4.按照权利要求1、2或3所述的方法，其特征是沸点>60°C烃类溶剂为石油醚或正己 烷或环己烷或苯或甲苯或二甲苯中的一种，或其混合物。
5.按照权利要求1、2或3所述的方法，其特征是有机碱为三乙胺或三正丙胺或吡啶或 4_二甲基胺基吡啶或1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7_十一烯或三苄胺中的一种，或其混合物； 无机路易斯酸为三氯化铁或三氯化铝或氯化锌或氯化铜或三溴化铁或溴化锌中的一种，或 其混合物。
6.按照权利要求4所述的方法，其特征是有机碱为三乙胺或三正丙胺或吡啶或4-二甲 基胺基吡啶或1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7_十一烯或三苄胺中的一种，或其混合物；无机路 易斯酸为三氯化铁或三氯化铝或氯化锌或氯化铜或三溴化铁或溴化锌中的一种，或其混合 物。
7.按照权利要求1、2或3所述的方法，其特征是饱合环状酸酐与薄荷醇的摩尔比为 1. 2-1，有机碱或无机路易斯酸或两者的混合物与薄荷醇的摩尔比为-70%。
8.按照权利要求4所述的方法，其特征是饱合环状酸酐与薄荷醇的摩尔比为1.2-1，有 机碱或无机路易斯酸或两者的混合物与薄荷醇的摩尔比为_70%。
9.按照权利要求5所述的方法，其特征是饱合环状酸酐与薄荷醇的摩尔比为1.2-1，有 机碱或无机路易斯酸或两者的混合物与薄荷醇的摩尔比为_70%。
10.按照权利要求6所述的方法，其特征是饱合环状酸酐与薄荷醇的摩尔比为1.2-1， 有机碱或无机路易斯酸或两者的混合物与薄荷醇的摩尔比为_70%。
全文摘要
一种单薄荷酯的合成方法，属于二羧酸单薄荷酯的制备方法。本发明以薄荷醇和饱合环状酸酐为原料，利用某些有机碱、无机路易斯酸或其混合物作催化剂，以具有较高沸点的烃类化合物或其混合物作反应溶剂，加热制备单薄荷酯，该方法反应时间短，生产成本低，收率高。
文档编号C07C69/46GK101857545SQ201010188888
公开日2010年10月13日 申请日期2010年6月2日 优先权日2010年6月2日
发明者付正启, 木晓云, 朱洪友, 温晓江, 雷泽 申请人:昆明云大医药开发有限公司