5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法

专利名称：5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药原料药的中间体的制备方法，特别涉及一种5-甲基吡 嗪-2-羧酸的制备方法，5-甲基吡嗪-2-羧酸是医药原料药“阿西莫司(Acipim0x) ”和“格 列吡嗪(Glipizide)，，的重要中间体。
背景技术：
5-甲基吡嗪-2-羧酸是医药原料药“阿西莫司(Acipimox) ”、“格列吡嗪 (Glipizide) ”的重要中间体。阿西莫司是治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高甘油三酯 合并高胆固醇血症药，格列吡嗪是第二代磺酰脲类降糖药。现有5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法主要有以下几种其一是以顺-2，3- 二氨基-2- 丁烯-1，4- 二腈为原料，经与丙酮醛环合、硫酸酸水 解得2-甲基吡嗪_5，6-二羧酸，再经脱羧得5-甲基吡嗪-2-羧酸。此合成路线步骤长，同时在2-甲基吡嗪-5，6-二羧酸脱羧时得到5-甲基吡 嗪-2-羧酸和6-甲基吡嗪-2-羧酸两种异构体的混合物，分离纯化困难，因而工业化生产 不采用此合成路线；此外，顺_2，3- 二氨基-2- 丁烯-1，4- 二腈这种原料剧毒，而且必须在 高温、高压的条件下才能合成，因而价格高，且须进口。其二是以邻苯二胺为原料，经与丙酮醛环合、高锰酸钾氧化、硫酸下脱羧，在 PHI. 5-4. 0 丁酮萃取，浓缩，结晶得5-甲基吡嗪-2-羧酸，此合成路线也较长、步骤较复杂， 收率低，原料成本也较高，此外还采用大量的硫酸，容易污染环境，不适合工业化生产。其三是以2，5_ 二甲基吡嗪为原料，在过氧苯甲酰引发下与N-氯代丁二酰亚胺氯 化得2-甲基-5-氯甲基吡嗪，再经乙酰化、水解、高锰酸钾氧化、酸化得5-甲基吡嗪-2-羧 酸，总收率约47%。该合成路线的操作步骤也比较复杂，同时因为采用高锰酸钾氧化，成本较高，而且 高锰酸钾氧化能力强，因而选择性差，容易深度氧化，导致产品质量不是太好，同样也不适 合工业化生产。如上所述，制备5-甲基吡嗪-2-羧酸的现有方法大多存在步骤长、操作复杂、收率 低或成本高等不足，不适合工业化生产的需要。

发明内容
本发明的目的在于提供一种改进的更适合于工业化生产的5-甲基吡嗪-2-羧酸 的制备方法。实现本发明目的的技术方案为一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其特征在 于包括以下步骤(1)以2，5-二甲基吡嗪为原料，醋酸钴和醋酸锰作催化剂，溴化钾作助催化剂，在 乙酸溶剂中与氧气发生氧化反应，氧化反应温度为90 iio°c ；当检测到反应液中未反应 的2，5_ 二甲基吡嗪只有所投入2，5_ 二甲基吡嗪总质量的 7%时，结束氧化反应；所述氧化反应的反应方程式如下式(I)所示 (2)将氧化反应结束后获得的溶液进行后处理后获得5-甲基吡嗪-2-羧酸。在上述制备方法中，所述氧化反应温度为95 105°C。在上述制备方法中，所述后处理包括冷却、结晶、过滤、烘干。在上述制备方法中，所述后处理包括先脱色，趁热过滤后，再冷却、结晶、过滤、烘干。在上述制备方法中，当检测到反应液中未反应的2，5_ 二甲基吡嗪只有所投入2， 5-二甲基吡嗪总质量的3% 4%时，结束氧化反应。如果从转化率和收率及产品的纯度等角度综合来考虑的话，将反应液中未反应的 2，5- 二甲基吡嗪的质量与所投入2，5- 二甲基吡嗪的总质量之比控制在1 % 7 %时，结束 氧化反应比较合适。这是因为当氧化反应结束，反应液中留下的未反应的2，5_ 二甲基吡嗪 的质量与所投入2，5_ 二甲基吡嗪的总质量之比大于7%时，由于有相对较多的未反应的2， 5-二甲基吡嗪存在，对5-甲基吡嗪-2-羧酸抗深度氧化的保护效果较好，副反应少，产品 的纯度高，但反应的转化率不高，收率也不会太高；而当氧化反应结束，反应液中留下的未 反应的2，5- 二甲基吡嗪的质量与所投入2，5- 二甲基吡嗪的总质量之比小于1 %时，虽然 反应的转化率较高，但由于反应液中的2，5-二甲基吡嗪原料很少，对5-甲基吡嗪-2-羧酸 抗深度氧化的保护效果就差一些，副反应较多，产品的含量低(98.3% )，因而收率也较低 (67% )0因此，当检测到反应液中未反应的2，5_ 二甲基吡嗪只有所投入2，5_ 二甲基吡嗪 总质量的 时，就可以结束氧化反应。更好的是当反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪的质量与所投入2，5-二甲基吡嗪 的总质量之比为3% 4%时，结束氧化反应。优选，在上述制备方法中，所述醋酸钴的用量为所投入2，5_ 二甲基吡嗪总质量的 4% 15 %，所述醋酸锰的用量为所投入2，5- 二甲基吡嗪总质量的2 % 10 %，所述溴化钾 的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪的1% 5%。更优选，在上述制备方法中，所述醋酸钴的用量为所投入2，5- 二甲基吡嗪总质量 的4% 12 %，所述醋酸锰的用量为所投入2，5- 二甲基吡嗪总质量的2 % 6 %，所述溴化 钾的用量为所投入2，5_ 二甲基吡嗪的 3%。在上述制备方法中，所述氧化反应结束后获得的溶液在冷却、结晶、过滤后，还可 进一步对滤液回收利用，制备5-甲基吡嗪-2-羧酸。在上述制备方法中，所述氧化反应结束后获得的溶液在冷却、结晶、过滤后，将滤 液脱水后补充加入2，5- 二甲基吡嗪和乙酸溶剂进行氧化反应，制得5-甲基吡嗪-2-羧酸。在上述制备方法中，所述2，5- 二甲基吡嗪经下列步骤制得a)环合反应以异丙醇胺为原料，异丙醇胺在活化的Al-Cu-Ag-Zn催化剂作用下， 于200-280°C，与H2、N2连续进料反应；环合反应的反应方程式如下式(II)所示催化剂 ,n^xCH3,、
( Π )b)收集环合反应产生的反应液，然后将反应液进行简单蒸馏，收集152 154°C的 馏分，制得2，5-二甲基吡嗪。在上述环合反应中，所述Al-Cu-Ag-Zn催化剂是以氧化铝为载体，含有0.5-3% 银、3-8%锌、5-10%铜的 Al-Cu-Ag-Zn 催化剂。在上述环合反应中，通入的H2与N2体积比为0. 5 1. 5 1。在上述环合反应中，所述活化的Al-Cu-Ag-Zn催化剂是将Al-Cu-Ag-Zn催化剂置 于200 280°C的活化温度下，在氮气保护下，通入氢气进行还原而获得活化。所述Al-Cu-Ag-Zn催化剂活化时，通入的H2与N2体积比为0. 5 1. 5 1。在上述环合反应中，所述简单蒸馏是将反应液在常压下进行蒸馏，收集152°C 154°C的馏分。为进一步降低原料成本，本申请提供的一种技术方案为一种5-甲基吡嗪-2-羧 酸的制备方法，经下列步骤制得第一步，环合反应制备2，5-二甲基吡嗪环合反应的反应方程式如下式所示
( 11 )以异丙醇胺为原料，异丙醇胺在活化的Al-Cu-Ag-Zn催化剂作用下，于 200-280°C，与H2、N2连续进料反应；收集环合反应产生的反应液，然后将反应液进行简单 蒸馏，收集152°C 154°C的馏分，制得2，5- 二甲基吡嗪；第二步，氧化反应制备5-甲基吡嗪-2-羧酸氧化反应的反应方程式如下式(I)所示 以第一步制得的2，5- 二甲基吡嗪为原料，醋酸钴和醋酸锰作催化剂，溴化钾作助 催化剂，在乙酸溶剂中于与氧气发生氧化反应，氧化反应温度为90 iio°c ；当检测到反应 液中未反应的2，5-二甲基吡嗪只有所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的 7%时，结束氧 化反应；将氧化反应结束后获得的溶液进行后处理后获得5-甲基吡嗪-2-羧酸。总反应方程式如下 在上述制备方法的第一步中，所述活化的Al-Cu-Ag-Zn催化剂是将Al-Cu-Ag-Zn 催化剂在氮气保护下，通入氢气在于200 280°C的活化温度下进行还原而获得活化。在上述制备方法的第一步中，所述Al-Cu-Ag-Zn催化剂活化时，通入的H2与N2体 积比为0. 5 1. 5 1。在上述制备方法的第一步中，所述Al-Cu-Ag-Zn催化剂是以氧化铝为载体，含有 0. 5-3%银、3-8%锌、5-10%铜的 Al-Cu-Ag-Zn 催化剂。在上述制备方法的第一步中，所述Al-Cu-Ag-Zn催化剂的活化温度为200 280 "C。在上述制备方法的第一步中，异丙醇胺和H2、N2连续进料反应，反应温度为200 250 "C。在上述制备方法的第一步中，所述简单蒸馏是将反应液在常压下进行蒸馏，收集 152 154°C的馏分，制得2，5- 二甲基吡嗪。上述制备方法的第二步中，所述氧化反应温度更好为95 105°C。 在上述制备方法的第二步中，所述后处理包括冷却、结晶、过滤、烘干。在上述制备方法的第二步中，所述后处理包括先脱色、趁热过滤后，再冷却、结晶、 过滤、烘干。上述制备方法的第二步中，当检测到反应液中未反应的2，5_ 二甲基吡嗪只有所 投入2，5- 二甲基吡嗪总质量的3% 4%时，结束氧化反应。优选，在上述制备方法的第二步中，所述醋酸钴的用量为所投入2，5- 二甲基吡嗪 总质量的4% 15%，所述醋酸锰的用量为所投入2，5_ 二甲基吡嗪总质量的2% 10%， 所述溴化钾的用量为所投入2，5- 二甲基吡嗪的1 % 5%。更优选，在上述制备方法的第二步中，所述醋酸钴的用量为所投入2，5_ 二甲基吡 嗪总质量的4% 12%，所述醋酸锰的用量为所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的2% 6%， 所述溴化钾的用量为所投入2，5_ 二甲基吡嗪的 3%。在上述制备方法的第二步中，所述氧化反应结束后获得的溶液在冷却、结晶、过滤 后，还可进一步对滤液回收利用，制备5-甲基吡嗪-2-羧酸。在上述制备方法的第二步中，所述氧化反应结束后获得的溶液在冷却、结晶、过 滤后，将滤液脱水后补充加入2，5_ 二甲基吡嗪和乙酸溶剂进行氧化反应，制得5-甲基吡 嗪-2-羧酸。上述制备方法的第二步中，如果从转化率和收率及产品的含量等角度综合来考虑 的话，将反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪的质量与所投入2，5-二甲基吡嗪的总质量之 比控制在 7%时，结束氧化反应比较合适。这是因为当氧化反应结束，反应液中留下 的未反应的2，5-二甲基吡嗪的质量与所投入2，5-二甲基吡嗪的总质量之比大于7%时， 由于有相对较多的未反应的2，5_ 二甲基吡嗪存在，对5-甲基吡嗪-2-羧酸抗深度氧化的 保护效果较好，副反应少，产品的含量高，但反应的转化率不高，收率也不会太高；而当氧化 反应结束，反应液中留下的未反应的2，5-二甲基吡嗪的质量与所投入2，5-二甲基吡嗪的 总质量之比小于时，虽然反应的转化率较高，但由于反应液中的2，5_ 二甲基吡嗪原料 很少，对5-甲基吡嗪-2-羧酸抗深度氧化的保护效果就差一些，副反应较多，产品的含量低 (98. 3%)，因而收率也较低(67%)。因此，当检测到反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪的质量只有所投入2，5-二甲基吡嗪的总质量的 7%时，就可以结束氧化反应。更好的是，当反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪的质量与所投入2，5-二甲基吡 嗪的总质量之比为3% 4%时，结束氧化反应。本发明的技术效果本发明在以2，5_ 二甲基吡嗪为原料制备5-甲基吡嗪-2-羧酸时，由于采用了醋酸钴和醋酸锰作催化剂，溴化钾作助催化剂，乙酸作为溶剂，而且醋酸钴、醋酸锰和溴化钾 及2，5_ 二甲基吡嗪均溶于乙酸中，整个反应体系为均相反应，因此，反应取得了良好的技 术效果，反应的收率得到了明显的提高(最高达75%)。同时，本发明通过控制当氧化反应结束时，反应液中留有少量未反应的2，5_ 二甲 基吡嗪，大大减少了副反应的产生，进一步提高了反应的收率和产品的纯度。这是因为2， 5- 二甲基吡嗪比5-甲基吡嗪-2-羧酸更易反应，当氧化反应结束时，反应液中存在的少 量未反应的2，5- 二甲基吡嗪，可有效避免5-甲基吡嗪-2-羧酸进一步氧化生成副产物吡 嗪-2，5- 二羧酸，起到了间接保护5-甲基吡嗪-2-羧酸的作用。因而进一步提高了反应的 收率和产品的纯度。当氧化反应结束，反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪与所投入的2，5-二甲基吡 嗪总质量之比小于时，由于反应液中的2，5_ 二甲基吡嗪很少，对5-甲基吡嗪-2-羧酸 抗深度氧化的保护效果就差一些，副反应就多，产品的纯度低(只有98.2%)。因而，收率 相对也较低(只有67% )0当氧化反应结束，反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪与所投入的2，5-二甲基吡 嗪总质量之比大于7%时，由于反应液中的2，5- 二甲基吡嗪较多，对5-甲基吡嗪-2-羧酸 抗深度氧化的保护效果要好一些，副反应较少，产品的纯度要高一些，但转化率较低。因此，当氧化反应结束，反应液中未反应的2，5- 二甲基吡嗪的质量与所投入的2， 5-二甲基吡嗪的总质量之比为 7%时，则可以获得相对较好的技术效果，收率和转化 率及产品的纯度相对都比较高，产品质量也比较好。当氧化反应结束，反应液中未反应的2，5- 二甲基吡嗪的质量与所投入的2，5- 二 甲基吡嗪的总质量之比为3% 4%时，则可以获得最佳的综合技术效果，既能保证副反应 较少，有较高的收率(达75% )，同时又能保证有较高的转化率，产品的纯度也较高(达 99. 2% )。而且，由于本发明是在均相反应体系中进行，在氧化反应结束后对反应液进行的 后处理也非常简单和方便；只需在氧化反应结束后，对反应液进行冷却、结晶、过滤、烘干后 即可获得5-甲基吡嗪-2-羧酸。此外，本发明的制备方法绿色环保，其中所用的溶剂、催化剂均可回收利用。在以2，5- 二甲基吡嗪为原料制备5-甲基吡嗪-2-羧酸时，对反应液进行后处理 后产生的滤液，经苯带水，脱到无水后，再蒸除苯，得到液体(含有乙酸、醋酸钴、醋酸锰、溴 化钾和尚未反应的2，5- 二甲基吡嗪)，可直接用做溶剂无须再加催化剂，只要补充加入2， 5-二甲基吡嗪和一些乙酸溶剂就可进行催化氧化反应，制备5-甲基吡嗪-2-羧酸。从而使 滤液中的溶剂、催化剂得到了重复利用，达到对滤液综合利用的效果。既节省了溶剂和催化 齐U，同时由于滤液中还有产品，所以回收利用时收率还有所提高。详见后面的实施例。如采用自制的2，5_ 二甲基吡嗪，则还能进一步降低原料成本，更有利于工业化实施和应用。
在以异丙醇胺为原料制备2，5_ 二甲基吡嗪的环合反应中，由于采用以氧化铝为 载体，含有0. 5-3 %银、3-8 %锌、5-10 %铜的Al-Cu-Ag-Zn催化剂，反应温度低，副反应少， 收率高(达到91 % )，而且后处理也非常方便，仅需简单蒸馏，而且原料易得。综上所述，可以发现本发明反应路线短，操作简单，后处理方便，所用原料易得、生 产成本低，且绿色环保，环合和氧化反应这两步反应总收率高达68%以上，在保证转化率的 同时，提高了收率和产品的质量(产品的纯度高)，更适合于工业化生产。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明制备方法做进一步具体描述，但不局限于此。实施例和比较例中所用原料异丙醇胺为工业级(由常州盛威化工有限公司提 供)，氢气、氮气和氧气为工业级(由常州市京华工业气体有限公司提供)，空气由空压机 提供，其余主要化学物品或试剂为化学纯，且均可从正常的商业途径获得。实施例中所用 2，5-二甲基吡嗪为自制或从正常的商业途径购买，如滕州市香源化工有限公司生产的2， 5- 二甲基吡嗪。实施例中所用Al-Cu-Ag-Zn催化剂为自制，其制备方法如下将球型活性氧化铝浸入含有一定量的硝酸银、硝酸铜、硝酸锌的水溶液中，让硝酸 盐溶液在氧化铝中渗透。将含有硝酸盐的氧化铝在120-140°C干燥，500-550°C焙烧3小时， 得含有0. 5-3%银、3-8%锌、5-10%铜的氧化铝Al-Cu-Ag-Zn催化剂。实施例1 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备第一步，环合反应制备2，5-二甲基吡嗪环合反应的反应方程式如下 将200g自制含有2%银、7%锌、8%铜的以氧化铝为载体的Al-Cu-Ag-Zn催化剂装 入内径Φ 25mm的不锈钢反应器中，通入氮气30ml/min，加热到200°C，通入氢气45ml/min 于200 280°C，还原催化剂2h，得到活化的催化剂。降温到200°C，进异丙醇胺lg/min，同时保持氮气30ml/min，氢气45ml/min，于 200 280°C反应，收集反应液。用气相色谱分析粗品含量大于等于94%，再经简单常压蒸 馏收集152 154°C馏分，得2，5-二甲基吡嗪，收率91%，纯度99%。所制得的2，5- 二甲基吡嗪的核磁共振数据如下1HNMR[ (CDC13) δ :2. 52 (6Η，S，2 X CH3)，8. 34 (2Η，S，芳环 3_H and 6-H)；第二步，氧化反应制备5-甲基吡嗪-2-羧酸氧化反应的反应方程式如下 在反应瓶中加入第一步制得的21. 6g(0.2mol) 2，5-二甲基吡嗪、40ml乙酸、2g醋 酸钴、Ig醋酸锰、0. 5g溴化钾，在95-105°C下通入氧气，反应大约4h后，采用液相色谱检测 反应液中未反应的2，5- 二甲基吡嗪原料只有3. 5% (和最初投入的2，5- 二甲基吡嗪原料 相比)，停止通入氧气；将反应液先冷却到80°C，加入Ig活性炭，然后于78-82°C脱色30分 钟后趁热过滤，滤液冷却到18-20°C，结晶、过滤，滤液可回收利用(详见下面的实施例4)， 滤饼烘干，得20. 6g淡黄色结晶性粉末，即为所要制备的5-甲基吡嗪-2-羧酸，收率75%， 纯度 99. 2%，熔点 163-165"C。所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振数据如下IHNMR[(CD3)2S0] δ :2. 74 (3Η，S，CH3)，8. 56 (1Η，S，6_Η)，9. 33 (1Η，S，3_Η)。实施例2 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备
第一步，环合反应制备2，5-二甲基吡嗪环合反应的反应方程式如下 与实施例1的第一步“环合反应制备2，5_ 二甲基吡嗪”制备方法相同；所获得的 2，5- 二甲基吡嗪，收率91 %，纯度99%。所述2，5- 二甲基吡嗪的核磁共振数据如下1HNMR[ (CDC13) δ :2. 52 (6Η，S，2 X CH3)，8. 34 (2Η，S，芳环 3_H and 6-H)；第二步，氧化反应制备5-甲基吡嗪-2-羧酸氧化反应的反应式如下 在反应瓶中加入第一步制得的21.6g(0. 2mol)2，5-二甲基吡嗪、40ml乙酸、2g醋 酸钴、Ig醋酸锰、0. 5g溴化钾，在95-105°C下通入氧气，反应约3. 5h后，液相色谱检测未反 应的2，5_ 二甲基吡嗪原料为6. 5% (和最初投入的2，5_ 二甲基吡嗪原料相比)时，停止通 入氧气；将反应液冷却到80°C，加入Ig活性炭，于78-82°C脱色30分钟后趁热过滤，滤液冷 却到18-20°C，结晶、过滤，滤饼烘干，得19g淡黄色结晶性粉末，即为所要制备的5-甲基吡 嗪-2-羧酸，收率69%，纯度99.2%，熔点163-165°C。滤液可回收利用(具体方法可参照 下面的实施例4)。所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振数据如下IHNMR[(CD3)2S0] δ :2. 74 (3Η，S，CH3)，8. 56 (1Η，S，6_Η)，9. 33 (1Η，S，3_Η)。实施例3 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备第一步，环合反应制备2，5-二甲基吡嗪环合反应的反应方程式如下 将200g自制含有2%银、7%锌、8%铜的以氧化铝为载体的Al-Cu-Ag-Zn催化剂装 入内径Φ 25mm的不锈钢反应器中，通入氮气30ml/min，加热到200°C，通入氢气45ml/min 于200 250°C，还原催化剂2h，得到活化的催化剂。降温到200°C，进异丙醇胺lg/min，同时保持氮气30ml/min，氢气45ml/min，于 200 250°C反应，收集反应液。用气相色谱分析粗品含量大于等于94%，再经简单常压蒸 馏收集152 154°C馏分，得2，5-二甲基吡嗪，收率91%，纯度99%。上述制得的2，5_ 二甲基吡嗪的核磁共振数据如下1HNMR[ (CDC13) δ :2. 52 (6Η，S，2 X CH3)，8. 34 (2Η，S，芳环 3_H and 6-H)；第二步，氧化反应制备-甲基吡嗪-2-羧酸氧化反应的反应方程式如下 在反应瓶中加入第一步制得的21.6g(0. 2mol)2，5-二甲基吡嗪、40ml乙酸、2g醋 酸钴、Ig醋酸锰、0. 5g溴化钾，在95-105°C下通入氧气，反应约4. 5h后，液相色谱检测，未 反应的2，5_ 二甲基吡嗪原料为0.9% (和最初投入的2，5_ 二甲基吡嗪原料相比)时，停 止通入氧气；然后将反应液冷却到80°C，加入Ig活性炭，于78-82°C脱色30分钟后趁热过 滤，滤液冷却到18-20°C，结晶、过滤，滤饼烘干，得18. 5g淡黄色结晶性粉末，即为所要制备 的目标产物“5-甲基吡嗪-2-羧酸”，收率67%，纯度98. 2%，熔点163_164°C。滤液可回收 利用(具体方法可参照下面的实施例4)。所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振数据如下IHNMR[(CD3)2S0] δ :2· 74 (3Η, S, CH3)，8· 56 (1Η, S，6_H)，9· 33 (1Η, S，3_H)。实施例4 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备及滤液进一步的回收利用第一步，环合反应制备2，5-二甲基吡嗪环合反应的反应方程式如下 与实施例1的第一步“环合反应制备2，5_ 二甲基吡嗪”相同；第二步，氧化反应制备5-甲基吡嗪-2-羧酸氧化反应的反应式如下 与实施例1的第二步“氧化反应制备5-甲基吡嗪-2-羧酸”相同；将实施例1中，氧化反应步骤产生的滤液约42g(含有反应生成的水)加40ml苯 脱水，脱到无水后，蒸除苯后，得到38g液体A(含有乙酸、醋酸钴、醋酸锰、溴化钾、未反应的 2，5-二甲基吡嗪)；将上述38g液体A、3m l乙酸、21. 6g (0. 2mo 1) 2，5- 二甲基吡嗪加到反应瓶中在 95-105°C下通入氧气；反应约4h后，液相色谱检测，未反应的2，5_ 二甲基吡嗪只有最初投 入的2，5- 二甲基吡嗪总质量的3% 4%时，停止通入氧气；然后将反应液冷却到80°C， 加入Ig活性炭，脱色，趁热过滤，滤液冷却到18-20°C，结晶、过滤得黄色结晶性粉末，再用 水重结晶、活性碳脱色，得22. 4g淡黄色结晶性粉末，即为所要制备的目标产物“5-甲基吡 嗪-2-羧酸”，收率81 %，纯度99%，熔点163-164. 5°C。所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振数据如下IHNMR[(CD3)2S0] δ :2· 74 (3Η，S，CH3)，8· 56 (1Η，S，6_Η)，9· 33 (1Η，S，3_Η)。实施例5 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备以从市场购买到的2，5_ 二甲基吡嗪为原料，直接通过氧化反应制备5-甲基吡 嗪-2-羧酸；所用的2，5_ 二甲基吡嗪为滕州市香源化工有限公司生产。氧化反应的反应方程式如下 在反应瓶中加入21.6g(0. 2mol)2，5-二甲基吡嗪、40ml乙酸、2g醋酸钴、Ig醋酸 锰、0. 5g溴化钾，在95-105°C下通入氧气，反应大约4h后，采用液相色谱检测反应液中未反 应的2，5_ 二甲基吡嗪原料只有3. 5% (和最初投入的2，5_ 二甲基吡嗪原料相比)时，停止 通入氧气；将反应液先冷却到80°C，加入Ig活性炭，然后于78-82°C脱色30分钟后趁热过 滤，滤液冷却到18-20°C，结晶、过滤，滤液可回收利用(详见下面的实施例4)，滤饼烘干，得 20. 6g淡黄色结晶性粉末，即为所要制备的5-甲基吡嗪-2-羧酸，收率75%，纯度99. 2%， 熔点 163-165°C。所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振数据如下IHNMR[(CD3)2S0] δ :2· 74 (3Η，S，CH3)，8· 56 (1Η，S，6_Η)，9· 33 (1Η，S，3_Η)。实施例6 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备第一步，环合反应制备2，5-二甲基吡嗪环合反应的反应方程式如下 将200g自制含有2%银、7%锌、8%铜的以氧化铝为载体的Al-Cu-Ag-Zn催化剂装 入内径Φ 25mm的不锈钢反应器中，通入氮气30ml/min，加热到200°C，通入氢气45ml/min 于200 280°C，还原催化剂2h，得到活化的催化剂。
降温到200°C，进异丙醇胺lg/min，同时保持氮气30ml/min，氢气45ml/min，于 200 280°C反应，收集反应液。用气相色谱分析粗品含量大于等于94%，再经简单常压蒸 馏收集152 154°C馏分，得2，5-二甲基吡嗪，收率91%，纯度99%。所制得的2，5_ 二甲基吡嗪的核磁共振数据如下1HNMR[ (CDC13) δ :2. 52 (6Η，S，2 X CH3)，8. 34 (2Η，S，芳环 3_H and 6-H)；第二步，氧化反应制备5-甲基吡嗪-2-羧酸氧化反应的反应方程式如下
在反应瓶中加入第一步制得的21. 6g(0.2mol) 2，5-二甲基吡嗪、40ml乙酸、2g醋 酸钴、Ig醋酸锰、0. 5g溴化钾，在95-105°C下通入空气，反应大约6h后，采用液相色谱检测 反应液中未反应的2，5- 二甲基吡嗪原料只有3. 5% (和最初投入的2，5- 二甲基吡嗪原 料相比)时，停止通入空气；将反应液先冷却到80°C，加入Ig活性炭，然后于78-82°C脱色 30分钟后趁热过滤，滤液冷却到18-20°C，结晶、过滤，滤液可回收利用(详见下面的实施 例4)，滤饼烘干，得20. 6g淡黄色结晶性粉末，即为所要制备的5-甲基吡嗪-2-羧酸，收率 75%，纯度 99. 2%，熔点 163-165°C。所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振数据如下IHNMR[(CD3)2S0] δ :2. 74 (3Η，S，CH3)，8. 56 (1Η，S，6_Η)，9. 33 (1Η，S，3_Η)。实施例7 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备第一步，环合反应制备2，5-二甲基吡嗪环合反应的反应方程式如下 与实施例1的第一步“环合反应制备2，5_甲基吡嗪”制备方法相同；所获得的2， 5- 二甲基吡嗪，收率91 %，纯度99 %。所述2，5_ 二甲基吡嗪的核磁共振数据如下1HNMR[ (CDC13) δ :2. 52 (6Η，S，2 X CH3)，8. 34 (2Η，S，芳环 3_H and 6-H)；第二步，氧化反应制备5-甲基吡嗪-2-羧酸氧化反应的反应式如下 在反应瓶中加入第一步制得的21.6g(0. 2mol)2，5_甲基吡嗪、40ml乙酸、Ig醋酸 钴、0. 5g醋酸锰、0. 25g溴化钾，在95-105°C下通入氧气，反应大约7. 5h后，采用液相色谱检测反应液中未反应的2，5- 二甲基吡嗪原料只有3. 5% (和最初投入的2，5- 二甲基吡嗪原 料相比)，停止通入氧气；将反应液先冷却到80°C，加入Ig活性炭，然后于78-82°C脱色30 分钟后趁热过滤，滤液冷却到18-20°C，结晶、过滤，滤饼烘干，得20. 3g淡黄色结晶性粉末， 即为所要制备的5-甲基吡嗪-2-羧酸，收率74%，纯度99. 3%，熔点163_165°C。
所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振数据如下IHNMR[(CD3)2S0] δ :2. 74 (3Η，S，CH3)，8. 56 (1Η，S，6_Η)，9. 33 (1Η，S，3_Η)。实施例8 5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备第一步，环合反应制备2，5-二甲基吡嗪环合反应的反应方程式如下 与实施例1的第一步“环合反应制备2，5_ 二甲基吡嗪”制备方法相同；所获得的 2，5- 二甲基吡嗪，收率91 %，纯度99%。所述2，5- 二甲基吡嗪的核磁共振数据如下1HNMR[ (CDC13) δ :2. 52 (6Η，S，2 X CH3)，8. 34 (2Η，S，芳环 3_H and 6-H)；第二步，氧化反应制备5-甲基吡嗪-2-羧酸氧化反应的反应式如下 在反应瓶中加入第一步制得的21.6g(0. 2mol)2，5-二甲基吡嗪、40ml乙酸、2. 5g 醋酸钴、1.25g醋酸锰、0. 625g溴化钾，在95-105°C下通入氧气，反应大约3. 5h后，采用液相 色谱检测反应液中未反应的2，5- 二甲基吡嗪原料只有3. 5% (和最初投入的2，5- 二甲基 吡嗪原料相比)，停止通入氧气；将反应液先冷却到80°C，加入Ig活性炭，然后于78-82°C 脱色30分钟后趁热过滤，滤液冷却到18-20°C，结晶、过滤，滤饼烘干，得19. 8g淡黄色结晶 性粉末，即为所要制备的5-甲基吡嗪-2-羧酸，收率72%，纯度99.0%,熔点163-165°C。所制得的5-甲基吡嗪-2-羧酸的核磁共振数据如下IHNMR[(CD3)2S0] δ :2. 74 (3Η，S，CH3)，8. 56 (1Η，S，6_Η)，9. 33 (1Η，S，3_Η)。从实施例1、2、3的比较可以看出，通过控制反应原料2，5_二甲基吡嗪在反应结束 时留下3. 5%的量，即反应液中未反应的2，5- 二甲基吡嗪的质量与所投入的2，5- 二甲基 吡嗪总质量之比为3. 5%时，所取得的技术效果最佳，不仅收率最高(达75% )，5_甲基吡 嗪-2-羧酸的纯度也高(99%以上)。从实施例1和4的比较可以看出，通过对滤液的回收利用，不仅提高了溶剂和催化 剂的利用率，而且收率从原来的75%提高到了 81%，综合成本显著降低。实施例1 4以自制2，5_ 二甲基吡嗪为原料，与从市场购买的2，5_ 二甲基吡嗪 为原料，直接通过氧化反应制备5-甲基吡嗪-2-羧酸的实施例5相比，能够进一步降低原料的成本。实施例6与实施例1的不同在于所用的氧气来自于空气，因而氧化反应的时间要
长一些。实施例7与实施例 1的不同在于所用的醋酸钴、醋酸锰及溴化钾的用量较少，因而 所需的氧化反应时间比较长。实施例8与实施例1的不同在于所用的醋酸钴、醋酸锰及溴化钾的用量较多，因而 所需的氧化反应时间稍短一些。需要说明的是，对反应液进行后处理的方法可以不局限于上述实施例。如也可 以不进行脱色，直接将反应液冷却、结晶、过滤、烘干后即可，这时得到的黄色结晶性粉末 5-甲基吡嗪-2-羧酸只是在颜色上稍差一些。还可以无需冷却反应液，直接加入活性炭脱 色后趁热过滤、冷却、结晶、过滤、烘干即可。
权利要求
一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)以2，5-二甲基吡嗪为原料，醋酸钴和醋酸锰作催化剂，溴化钾作助催化剂，在乙酸溶剂中与氧气发生氧化反应，氧化反应温度为90～110℃；当检测到反应液中未反应的2，5-二甲基吡嗪只有所投入2，5-二甲基吡嗪总质量的1％～7％时，结束氧化反应；所述氧化反应的反应方程式如下式(I)所示(2)将氧化反应结束后获得的溶液进行后处理后获得5-甲基吡嗪-2-羧酸。FSA00000177764500011.tif
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述氧化反应温度为95 105°C。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于当检测到反应液中未反应的2，5-二 甲基吡嗪只有所投入2，5- 二甲基吡嗪总质量的3% 4%时，结束氧化反应。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述后处理包括冷却、结晶、过滤和
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述醋酸钴的用量为所投入2，5-二 甲基吡嗪总质量的4% 15%，所述醋酸锰的用量为所投入2，5_ 二甲基吡嗪总质量的 2% 10%，所述溴化钾的用量为所投入2，5_ 二甲基吡嗪的 5%。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述醋酸钴的用量为所投入2，5-二 甲基吡嗪总质量的4% 12%，所述醋酸锰的用量为所投入2，5_ 二甲基吡嗪总质量的 2 % 6 %，所述溴化钾的用量为所投入2，5- 二甲基吡嗪的1 % 3 %。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述2，5-二甲基吡嗪经下列步骤制得a)环合反应以异丙醇胺为原料，异丙醇胺在活化的Al-Cu-Ag-Zn催化剂作用下，于 200-280°C，与H2、N2连续进料反应，环合反应的反应方程式如下式(II)所示催化剂 , OHCHf^^( π )b)收集环合反应产生的反应液，然后将反应液进行简单蒸馏，收集152 154°C的馏 分，制得2，5-二甲基吡嗪。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述Al-Cu-Ag-Zn催化剂是以氧化 铝为载体，含有0. 5-3%银、3-8%锌、5-10%铜的Al-Cu-Ag-Zn催化剂。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述活化的Al-Cu-Ag-Zn催化剂是 将Al-Cu-Ag-Zn催化剂置于200 280°C的活化温度下，在氮气保护下，通入氢气进行还原 而获得活化。
10.根据权利要求7或9所述的制备方法，其特征在于在所述环合反应和所述 Al-Cu-Ag-Zn催化剂活化时所通入的H2与N2体积比为0. 5 1. 5 1。
全文摘要
本发明涉及一种改进的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法。以2，5-二甲基吡嗪为原料，醋酸钴和醋酸锰作催化剂，溴化钾作助催化剂，在乙酸溶剂中进行氧化反应，氧化反应温度为90～110℃；当检测到反应体系中还有少量未反应的2，5-二甲基吡嗪时结束氧化反应；将氧化反应结束后获得的反应液冷却，结晶、过滤、烘干得5-甲基吡嗪-2-羧酸；所述2，5-二甲基吡嗪是以异丙醇胺为原料在活化的Al-Cu-Ag-Zn催化剂作用下，于200-280℃，通入H2、N2连续进料反应，反应液经简单蒸馏后制得。该方法所用原料易得、操作简便、步骤短，产品质量好，产品成本低，更适合于工业化生产。
文档编号C07D241/24GK101863845SQ201010220890
公开日2010年10月20日 申请日期2010年7月2日 优先权日2010年7月2日
发明者周爱军, 张瑞宽, 谢婷, 陈文华 申请人:常州市康瑞化工有限公司