专利名称：一种比阿培南酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种 β -甲基碳青霉烯类抗生素酯的合成方法，尤其涉及一种比阿 培南酯的合成方法。
背景技术：
比阿培南是日本Lederle公司开发的新型1 β -甲基碳青霉烯类抗生素，于2002 年3月在日本批准上市。它和美罗培南一样，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。而较其他 已上市的碳青霉烯类品种比，比阿培南肾毒性几乎为零，能单独给药，且无中枢神经系统毒 性，不诱发癫痫发作。临床上广泛应用于对比阿培南敏感的革兰阴性需氧菌、革兰阳性需氧 菌和厌氧菌引起的急慢性感染。此外，比阿培南在治疗整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉 感染时均具有很好的疗效。目前，专利文献所公开报道的制备比阿培南酯(化合物I)无一例外均使用化合物 (III)与化合物(IV)反应来制备。 式中=X为 F、Cl、Br、HSO4、H2PO4、NO3> CH3S03、CF3SO3 等酸根；R为苄基、苯环上有取代基的苄基、烯丙基或有取代基的烯丙基。例如，中国专利申请200710152084. 0公开了一种比阿培南的合成方法，其中，采 用化合物(III)与化合物(IV)反应来制备化合物I。中国专利ZL200610038044.9公开了 一种改进的比阿培南的制备方法，其中也是采用化合物(III)与化合物(IV)反应来制备化 合物I。在上述反应中，化合物(III)极易吸潮，制备保存不易，因而给比阿培南酯的制备 带来不便。
发明内容
针对现有技术中存在的上述不足，本发明提供了一种新的比阿培南酯的合成方 法，其中，直接使用化合物(III)的二聚体化合物(II)与化合物(IV)采用“一锅煮”的反 应来制备比阿培南酯(化合物I)，从而避开了使用极易吸潮、制备和保存不易的比阿培南 支链即化合物(III)。根据上述目的，本发明的技术方案为将式(II)化合物与式(IV)、化合物R13P反应，制备式(I)化合物，反应通式如下
3 式中=X% F, Cl, Br, HSO4, H2PO4, NO3, CH3SO3,或者 CF3SO3 ；R为苄基、苯环上有取代基的苄基、烯丙基或有取代基的烯丙基；R1为具有2至6个碳原子的烷基、苯基或有取代基的苯基。优选地，具体的反应步骤为1)在隔绝空气的情况下，将有机溶剂、化合物(II)、化合物(IV)、R13P和碱加入到 反应器中，控制反应温度，反应15分钟以上；2)HPLC监控，反应完毕，得反应液，用酸调节所述反应液至酸性；3)将所述反应液降温，加入结晶溶剂，搅拌析晶，过滤，得到目标化合物(化合物 I)。在上述步骤1)中，有机溶剂可选自丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二 乙基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、 甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或多种，优选乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷。在上述步骤1)中，反应温度可控制在-40 50°C，优选-30 30°C。在上述步骤1)中，反应时间可控制在10分钟到24小时，优选15分钟到10小时。在上述步骤1)中，碱可为无机碱或有机碱，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳 酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、氨气等无机碱中的一 种或多种；三乙胺、二乙胺、苯胺或苯环上有取代基的取代苯胺、二异丙基乙胺、二异丙基 胺、N-甲基吗啉、四甲基胍、批啶或吡啶环上具有取代基的取代吡啶等有机碱中的一种或多 种。在上述步骤2)中，调节反应液体系酸度所用的酸可为无机酸和/或有机酸，例如， 盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多 种，优选盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸和甲磺酸。在上述步骤2)中，所加酸的浓度控制在0. 1 6mol. Γ1。在上述步骤2)中，加酸所调酸度ρΗ值在0.5 7.0，优选ρΗ值在3.0 6. 5。在上述步骤3)中，结晶溶剂可主要选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、石 油醚、正己烷、环己烷、正戊烷、环戊烷、正庚烧，优选乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇和石油 醚中的一种或多种。在上述步骤3)中，结晶温度可控制在_30°C 45°C，优选_20°C 35°C。在上述步骤3)中，搅拌析晶时间可控制在5分钟至10小时。采用本发明方法所制备的目标产物(I)，可进一步采用现有技术已有的各种方法 来制备比阿培南。本发明的优点为1)本发明操作简便，反应无需纯化直接结晶即可；2)本发明同时也避开了使用极易吸潮、制备和保存不易的比阿培南支链即化合物(III)，有利于比阿培南的制备。在以下部分中通过多个优选实施例来阐述本发明的具体实施方式
，然而这些实施 例并不以任何方式来限制本发明的保护范围。
具体实施例方式以下实施例中所用原材料，除化合物II按照文献(T. Kumagai et al. J. Org. Chem.，1998，63，8145-8149)制备外，均为市售购买产品。实施例1在隔绝空气的情况下，将500ml四氢呋喃、8. Og化合物(II) (X为Cl)、10. Og(R为 对硝基苄基)化合物(IV)、5. Og的三丁基膦和4. Og的二异丙基乙胺加入到反应器中，室温 反应6小时，HPLC监控，反应完毕，用盐酸调节pH = 4. 7，降温到-15°C，加入250ml 二氯甲 烷，搅拌析晶5小时，过滤，用IOOml 二氯甲烷洗涤，烘干得8. Ig目标产物(I)。实施例2在隔绝空气的情况下，将400ml乙腈、8. Og化合物(II) (X为Cl) ,10. Og(R为对硝 基苄基)化合物(IV)、5. Og的三丁基膦和4. Og的二异丙基乙胺加入到反应器中，室温反应 6小时，HPLC监控，反应完毕，用盐酸调节pH = 3. 5，降温到-15°C，加入250ml 二氯甲烷，搅 拌析晶5小时，过滤，用IOOml 二氯甲烷洗涤，烘干得9. Ig目标产物(I)。实施例3在隔绝空气的情况下，将400ml乙腈、8. Og化合物(II) (X为Br)、10. Og(R为对硝 基苄基)化合物(IV)、5. Og的三丁基膦和4. Og的二异丙基乙胺加入到反应器中，室温反应 6小时，HPLC监控，反应完毕，用盐酸调节pH = 5. 0，降温到_25°C，加入250ml 二氯甲烷，搅 拌析晶2小时，过滤，用IOOml 二氯甲烷洗涤，烘干得9. 4g目标产物(I)。实施例4在隔绝空气的情况下，将500ml乙腈、8. Og化合物(II) (X为Br)、10. Og(R为对硝 基苄基)化合物(IV)、5. Og的三丁基膦和5. 5g的四甲基胍加入到反应器中，-25°C反应24 小时，HPLC监控，反应完毕，用盐酸调节pH= 5. 8，保持温度加入250ml 二氯甲烷，搅拌析晶 2小时，过滤，用IOOml 二氯甲烷洗涤，烘干得5. Sg目标产物(I)。实施例5在隔绝空气的情况下，将500ml乙腈、10. Og化合物(II) (X为HSO4)、10. Og (R为对 硝基苄基)化合物(IV)、7. Og的三丁基膦和5. Og的二异丙基胺加入到反应器中，室温反应 2小时，HPLC监控，反应完毕，用盐酸调节pH = 6. 8，降温到_20°C，加入200ml 二氯甲烷，搅 拌析晶8小时，过滤，用IOOml 二氯甲烷洗涤，烘干得9. Og目标产物⑴。实施例6在隔绝空气的情况下，将500ml乙腈、8. Og化合物(II) (X为Cl)、10. Og(R为对硝 基苄基)化合物(IV)、7. Og的三丁基膦和6. 6g的2，6_ 二甲基吡啶加入到反应器中，10°C 反应6小时，HPLC监控，反应完毕，用盐酸调节pH = 5. 8，降温到-25°C，加入250ml 二氯甲 烷，搅拌析晶8小时，过滤，用IOOml 二氯甲烷洗涤，烘干得9. 5g目标产物(I)。实施例7在隔绝空气的情况下，将500ml乙腈、8. Og化合物(II) (X为Cl) ,10. Og(R为对硝
5基苄基)化合物(IV)、7. Og的三丁基膦和6. 7g的3，5_ 二甲基吡啶加入到反应器中，室温 反应6小时，HPLC监控，反应完毕，用盐酸调节pH = 5. 8，降温到-15°C，加入250ml 二氯甲 烷，搅拌析晶9小时，过滤，用IOOml 二氯甲烷洗涤，烘干得8. 5g目标产物(I)。实施例8在隔绝空气的情况下，将500ml乙腈、8. Og化合物(II) (X为Cl)、10. Og(R为对硝 基苄基)化合物(IV)、7. Og的三丁基膦和6. 6g的2，6_ 二甲基吡啶加入到反应器中，室温 反应6小时，HPLC监控，反应完毕，用盐酸调节pH = 5. 8，降温到-30°C，搅拌析晶8小时， 过滤，用IOOml 二氯甲烷洗涤，烘干得9. 3g目标产物(I)。化合物(I)的物理性质检测结果熔点162 167°C (分解)外观白色结晶粉末。[a J25D = +55. 5° (c 0. 5，H2O)IR(KBr) ν max 1761，1695cm—1NMR(D2O) δ :1.30(d，3H，J = 7· 3Hz)，1· 40 (d，3Η，J = 6· 3Hz)，3· 55 (dd，1Η，J =2. 9and6. 2Hz) ,3. 50 (dq, 1H, J = 7.3 and 9. 6Hz)，4. 29 (quintett，1H，J = 6. 2Hz)， 4. 34 (dd, 1H, J = 2. 9,9. 5Hz)，4. 72-4. 85 (m, 2H)，5. 09-5. 17 (m, 2H)，4. 97-5. 05 (m, 1H)， 8. 3 (d, 2H, J = 8. 9，9. 06 (s，1H)，9. 08 (s, 1H) ·
权利要求
一种比阿培南酯的制备方法，包括以下步骤将式(II)化合物与式(IV)、化合物R13P反应，制备式(I)化合物，反应通式如下式中X为F，Cl，Br，HSO4，H2PO4，NO3，CH3SO3，或者CF3SO3；R为苄基、苯环上有取代基的苄基、烯丙基或有取代基的烯丙基；R1为具有2至6个碳原子的烷基、苯基或有取代基的苯基。FSA00000198994600011.tif
2.根据权利要求1所述的制备方法，进一步包括从获得的反应液中结晶式(I)化合物 的步骤。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，用酸调节所述反应液至酸性，将所述反应液 降温，加入结晶溶剂，搅拌析晶，过滤，得到式(I)化合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，反应在有机溶剂和碱存在下进行，所述有 机溶剂为选自丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六环、二甲基 亚砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇以及丁醇中的 一种或多种；碱为有机碱和/或无机碱，其中，所述无机碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸 钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸氢二钾以及氨气中的一 种或多种，所述有机碱为选自三乙胺、二乙胺、苯胺或苯环上有取代基的取代苯胺、二异丙 基乙胺、二异丙基胺、N-甲基吗啉、四甲基胍、卩比啶以及吡啶环上具有取代基的取代吡啶中 的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中反应温度为-40°C 50°C。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述酸为选自酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙 酸、丙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述酸的浓度为0.lmol. ri-emol. Γ1，用酸 调节所述反应液的pH为0. 5 7. O。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其中所述结晶溶剂为选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲 烷、甲醇、乙醇、石油醚、正己烷、环己烷、正戊烷、环戊烷以及正庚烷中的一种或多种。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其中，结晶温度为-30°C 45°C；搅拌析晶时间为 5分钟至10小时。
全文摘要
本发明涉及一种比阿培南酯的合成方法。步骤为1)在隔绝空气的情况下，将有机溶剂、化合物(II)、化合物(IV)、R13P和碱加入到反应器中，控制反应温度反应15分钟以上；2)HPLC监控，反应完毕，用酸调节体系至酸度；3)结晶，将反应液降温，加入结晶溶剂，搅拌析晶，过滤可得目标化合物(化合物I)。本发明操作简便，反应无需纯化直接结晶即可，同时也避开了使用极易吸潮、制备和保存不易的比阿培南支链即化合物(III)。
文档编号C07D519/06GK101891756SQ20101023211
公开日2010年11月24日 申请日期2010年7月20日 优先权日2010年7月20日
发明者任鹏, 苏昌明, 赵鹏, 陈波 申请人:深圳市海滨制药有限公司