专利名称：1β甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种1 β甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法。
背景技术：
碳青霉烯类抗生素是以组新型的全合成β -内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性菌和 阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。自1976年发现硫霉素以来，碳青霉烯类抗生 素的研究有了很大的发展。特别是1β甲基碳青霉烯类抗生素具有良好的化学稳定性、对 β -内酰胺酶及肾脱氢肽-I酶稳定，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一， 在临床得到了越来越广泛的用用。目前已经商品化的1 β甲基碳青霉烯类抗生素有美罗培南(I)、比阿培南(II)、多 尼培南(III)和厄他培南(IV)，其结构通式如下
权利要求
一种将培南酯脱保护基制备1β甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法，包括以下步骤1)在有机碱和催化剂存在下，将培南酯A与氢气发生氢化反应，获得含1β甲基碳青霉烯类抗生素A′的溶液；2)从所述含1β甲基碳青霉烯类抗生素A′的溶液中制备1β甲基碳青霉烯类抗生素结晶；反应路线为其中，R为R1、R2、R3或者R4，相应地，R′为R1′、R2′、R3′或者R4′，R1、R2、R3、R4、R1′、R2′、R3′以及R4′分别如下所示R1其中，PNZ代表保护基；R2其中，X代表一价酸根；R3其中，PNZ代表保护基，R6，R7为H或者保护基；R4其中，PNZ代表保护基，R5为H或者保护基；R1′R2′R3′R4′其中所述有机碱选自选自三乙胺、二乙胺、苯胺或苯环上有取代基的取代苯胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、N 甲基吗啉、四甲基胍、吡啶以及吡啶环上具有取代基的取代吡啶中的一种或多种；所述催化剂为钯炭或铂炭。FSA00000198973300011.tif,FSA00000198973300012.tif,FSA00000198973300013.tif,FSA00000198973300014.tif,FSA00000198973300015.tif,FSA00000198973300016.tif,FSA00000198973300017.tif,FSA00000198973300021.tif,FSA00000198973300022.tif
2.权利要求1所述的合成方法，其中所述步骤1)在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为 选自丁酮、乙腈、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基 吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙 醇以及丁醇中的一种或多种。
3.权利要求1所述的合成方法，其中所述步骤1)中氢气压力为0.01 10. OMPa，反应 温度在_20°C 70°C，反应时间为10分钟 10小时。
4.权利要求1所述的合成方法，其中在所述步骤1)反应完成后排除氢气，过滤获得滤 液并回收催化剂。
5.权利要求4所述的合成方法，其中所述步骤2)所述制备1β甲基碳青霉烯类抗生素 结晶包括将滤液降温，加入结晶溶剂，搅拌析晶，过滤得到1 β甲基碳青霉烯类抗生素。
6.权利要求1所述的合成方法，其中所述催化剂中钯或钼的含量为0.5% 30%重量。
7.权利要求3所述的合成方法，其中所述氢气压力为0.5 5. OMPa反应温度为-10 500C ；反应时间为15分钟 6小时。
8.权利要求5所述的合成方法，其中所述结晶溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲 醇和乙醇；结晶温度为-30 45°C ；搅拌析晶时间为5分钟 24小时。
全文摘要
本发明涉及一种1β甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法。步骤为1)将有机溶剂、水、培南酯、有机碱和催化剂加入到反应器中，通入氢气，氢气压力控制在10.0MPa以内，控制反应温度70℃以下，反应15分钟以上。2)HPLC监控，反应完毕，排除氢气，过滤回收催化剂(钯炭或铂炭)。3)将滤液降温，加入结晶溶剂，搅拌析晶10分钟以上，过滤可得相应的目标化合物。本发明操作简便，反应液不需任何纯化即可直接加入溶剂进行结晶。
文档编号C07D519/06GK101935321SQ20101023212
公开日2011年1月5日 申请日期2010年7月20日 优先权日2010年7月20日
发明者任鹏, 徐建忠, 徐登峰, 江枫, 苏昌明, 赵鹏, 陈波, 鲁亮辉 申请人:深圳市海滨制药有限公司