专利名称：一种比卡鲁胺中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗雄激素类药物比卡鲁胺中间体的制备方法c
背景技术：
比卡鲁胺(Bicalutamide)，化学名为(士)_N_[4_氰基 _3_(
基]-3- [ (4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，其结构式如下 比卡鲁胺是捷利康公司开发的一个抗雄激素类药物，用于晚期前列腺癌的联合治 疗，商品名为康士得。为美国药典32版收载的疗效确切，作用特异性强，口服有效，给药 方便，耐受性好，且有较长的半衰期的一种非留体类抗雄激素药物，是目前唯一 口服一次 (50mg/片)治疗前列腺癌的药物。目前国内外文献报道的比较适于实用的制备工艺有以下两种1、以2-甲基丙烯酰氯为原料的合成路线(Howard Tucker J. Med. Chem. 1988，31， 954-959)
2、以3-溴-2-甲基-2-羟基丙酸为原料的合成路线(US Pat 4636505)
另外还有相应衍生的用于制备消旋、右旋或左旋比卡鲁胺的合成路线，其共同的
特点是在反应中加入对氟苯硫酚进行缩合反应得至I
(II)所示的比卡鲁胺中间体。但是在与对氟苯硫酚缩合中要使用价格昂贵的试剂氢钠，其 化学反应活性很高，在潮湿空气中能自燃；受热或与潮气、酸类接触即放出热量和氢气，引 发燃烧和爆炸；与氧化剂能发生强烈反应，引发燃烧或爆炸；遇湿气和水分生成氢氧化物， 腐蚀性很强。因此反应条件非常苛刻，加入试剂时要求在o°c，并需要在氮气保护下进行，反 应溶剂四氢呋喃需要除水，反应收率低，很难实现工业化生产，成品质量难以保证。
发明内容
本发明的目的是提供一种更合理、更便于工业化生产的制备式
所示的比卡鲁胺中间体的方法。本发明提供
的制备方法，包括在反应溶剂中加入化合物(I)
C-CH2 Br碳酸钾、对氟苯硫酚，搅拌并缓慢加热到反应温度30
80°C，反应时间12 18小时，提取，纯化。 该方法还包括在反应溶剂中加入相转移催化剂，其中相转移催化剂为苄基三甲 基氯化铵、十六烷基三丁基溴化铵、四丁基溴化铵中的一种，其与化合物(I)的重量比为1 0. 01 0. 05。反应溶剂为二甲基甲酰胺、醇类、四氢呋喃、二氧六环或丙酮中的一种，优选为二 甲基甲酰胺，其与化合物(I)的重量体积比为1 3 5。碳酸钾与化合物(I)的重量比为1 0. 2 0. 6，对氟苯硫酚与化合物(I)的摩尔 比为 1 1. 05 1. 30。前述提取包括加入水，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，回收溶媒。前述纯化包括用石油醚重结晶。反应温度优选为50 60°C，反应时间优选为16小时。通过上述方法，在比较温和的条件下进行缩合反应，反应试剂碳酸钾来源易得，价 格低廉且不存在燃烧或爆炸的危险使用安全性高。加入试剂在室温下进行，无需氮气保护， 反应溶剂不需要特殊处理，反应时温度30 80°C，反应时间为12 18小时，反应收率在 75%以上，大幅度降低原材料成本，改进后的工艺更适合工业化生产。本发明的一个优选实施方案是在二甲基甲酰胺中加入化合物
、
酸钾、对氟苯硫酚，搅拌并缓慢加热到反应温度50 60°C，反应16小时，加入 水，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，回收溶媒，用石油醚重结晶。得到式(II)所示的
CN比卡鲁胺的中间体，收率提高到90 %以上。
:3本发明是对合成比卡鲁胺的中间体的制备方法进行改进，改进后的方法，操作方 便，成本低、环境影响小，所得产品质量好，具有较高的工业价值。
具体实施例方式
实施例1、4，_氰基-3-[(4_氟苯基)硫]-2-羟基-2-甲基_3，_(三氟甲基)丙 酰苯胺的制备向反应容器中加入二甲基甲酰胺20ml，1，2-环氧-2-甲基-N- [4，-氰基-3，-(三 氟甲基)苯基]丙酰胺5g，四丁基溴化铵0. 10g，碳酸钾2g，搅拌溶解加入对氟苯硫酚2. Sg, 缓慢加热到50 60°C下反应16小时，冷却到室温，加入水100ml，乙醚萃取2次，无水Na2SO4 干燥。回收溶媒，得固体7. 7g。用石油醚重结晶得6.7g，m.p 115 117°C，收率91 %。实施例2、4，_氰基-3-[(4_氟苯基)硫]_2_羟基_2_甲基_3，_(三氟甲基)丙 酰苯胺的制备向反应容器中加入二甲基甲酰胺20ml，1，2-环氧-2-甲基-N- [4，-氰基-3，-(三 氟甲基)苯基]丙酰胺5g，碳酸钾2. 5g，搅拌溶解加入对氟苯硫酚2. 8g，缓慢加热到50 60°C下反应16小时，其余处理方法同实施例1，得固体6. 8g，m. ρ 115 116°C，收率92. 2%。实施例3、(R) - (_) 4，-氰基-3- [ (4-氟基苯基)硫基]-2-羰基-2-甲基-3，-(三氟甲基)丙酰苯胺的制备向反应器中加入二甲基甲酰胺40ml，(R)_(_) 3_溴_2_羟基_2_甲基-N_[4_氰 基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺12. 7g，碳酸钾3g，搅拌溶解加入对氟苯硫酚4. 9g，搅拌 缓慢加热到50 60°C下反应16小时，其余处理方法同实施例1，得固体13. 2g，m. ρ 93 96°C，收率 92%。实施例4、4，_氰基-3_[(4-氟苯基)硫]_2_羟基_2_甲基_3，_(三氟甲基)丙 酰苯胺的制备向反应容器中加入无水乙醇20ml，1，2-环氧-2-甲基_N_[4，-氰基_3，-(三氟 甲基)苯基]丙酰胺5g，十六烷基三丁基溴化铵0. 20g,碳酸钾2. 5g，对氟苯硫酚2. Sg,搅 拌下缓慢加热到70 80°C下反应12小时，其余处理方法同实施例1，得固体5. 53g。m. ρ 115 116°C，收率 75. 0%o实施例5、(R) - (_) 4，-氰基-3- [ (4-氟基苯基)硫基]-2-羰基-2-甲基-3，-(三 氟甲基)丙酰苯胺的制备向反应容器中加入无水甲醇25ml，(R) _ (_) 3_溴_2_羟基_2_甲基-N_[4_氰 基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺6. 4g，碳酸钾2. 5g，对氟苯硫酚2. 6g，搅拌下缓慢加热到 30 40°C下反应18小时，其余处理方法同实施例1，得固体5. 6g。m. ρ 93 96°C，收率 77. 0%。实施例6、4，_氰基-3-[(4_氟苯基)硫]-2-羟基-2-甲基_3，_(三氟甲基)丙 酰苯胺的制备向反应容器中加入四氢呋喃17ml，1，2-环氧-2-甲基_N-[4，_氰基_3，_(三氟甲 基)苯基]丙酰胺5g，碳酸钾2. 5g，搅拌溶解加入对氟苯硫酚2. 6g，缓慢加热到40 50°C 下反应17小时，其余处理方法同实施例1，得固体6. 5g，m.pll5 118°C，收率88. 2%。实施例7、4，_氰基-3-[(4_氟苯基)硫]_2_羟基_2_甲基_3，_(三氟甲基)丙 酰苯胺的制备向反应容器中加入丙酮22ml，1，2_环氧_2_甲基_N-[4，_氰基_3，_ (三氟甲基) 苯基]丙酰胺5g，碳酸钾2. 5g，苄基三甲基氯化铵0. 15g，搅拌溶解加入对氟苯硫酚3. Og, 缓慢加热到40 50°C下反应18小时，其余处理方法同实施例1，得固体6. 0g, m. ρ 114 117°C，收率 81. 4%。
权利要求
一种式(II)所示的比卡鲁胺中间体的制备方法，包括在反应溶剂中加入化合物(I)、碳酸钾、对氟苯硫酚，搅拌并缓慢加热到反应温度30～80℃，反应时间12～18小时，提取、纯化，式(II)化合物(I)其中R为FSA00000199383100011.tif,FSA00000199383100012.tif,FSA00000199383100013.tif
2.根据权利要求l所述的制备方法，该方法还包括在反应溶剂中加入相转移催化剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其所述的相转移催化剂为苄基三甲基氯化铵、 十六烷基三丁基溴化铵、四丁基溴化铵中的一种。
4.根据权利要求3的制备方法，其所述的相转移催化剂与化合物(I)的重量比为 1 0. 01 0. 05。
5.根据权利要求1至4任一项的制备方法，其所述的反应溶剂为二甲基甲酰胺、醇类、 四氢呋喃、二氧六环或丙酮中的一种，优选为二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其所述的反应溶剂与化合物(I)的重 量体积比为1 3 5，碳酸钾与化合物(I)的重量比为1 0.2 0.6，对氟苯硫酚与化 合物(I)的摩尔比为1 1. 05 1. 30。
7.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其所述的提取包括加入水，乙醚萃取， 无水硫酸钠干燥，回收溶媒。
8.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其所述的纯化包括用石油醚重结晶。
9.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其所述的反应温度为50 60°C，反应 时间为16小时。
10.一种式(II)所示的比卡鲁胺中间体的制备方法，包括在二甲基甲酰胺中加入化合 物⑴、碳酸钾、对氟苯硫酚，搅拌并缓慢加热到反应温度50 60°C，反应16小时，加入水， 乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，回收溶媒，用石油醚重结晶， 式(II) 化合物(I) 其中 R 为 或 OH
全文摘要
本发明提供一种更合理、更便于工业化生产的制备式(II)所示的比卡鲁胺中间体的方法，包括在反应溶剂中加入化合物(I)、碳酸钾、对氟苯硫酚，搅拌并缓慢加热到反应温度30～80℃，反应时间12～18小时，提取，纯化。本发明所述的方法在温和的条件下进行，反应试剂碳酸钾来源易得，价格低廉且不存在燃烧或爆炸的危险，使用安全性高。加入试剂在室温下进行，无需氮气保护，反应溶剂不需要特殊处理，反应收率在75％以上，大幅度降低了原材料成本，更适合工业化生产。
文档编号C07C323/60GK101891663SQ20101023257
公开日2010年11月24日 申请日期2010年7月21日 优先权日2010年7月21日
发明者倪旭晖, 庄胜利, 李艳芹 申请人:杭州民生药业有限公司