专利名称：双分子鹅去氧胆酸衍生物的合成方法
技术领域：
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种双分子鹅去氧胆酸衍生物的合成方法。
背景技术：
双分子鹅去氧胆酸衍生物的结构如下式(I )所示
式中Ri为C1 C6烷基，甲氧甲基，甲氧乙基或乙氧甲基；R2为苯基，crce烷基取代苯 基，对甲氧基苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲基苯基，3，4，5-三甲 氧基苯基，二联苯基，crc6烷基，C3^C6环烷基，或C2 C6烯基等。双分子鹅去氧胆酸衍生物是制备熊去氧胆酸(UDCA)的关键中间体，UDCA是名贵 中药熊胆所含的主要有效成分，临床用于多种肝胆疾病的治疗，是目前唯一被FDA批准治 疗胆汁淤积性肝病(原发性胆汁性肝硬化)的药物。由于中药熊胆为割取熊的胆囊而制成， 来源有限，而且有违于动物保护。我国现在采取人工养殖，活提取UDCA，但步骤多、周期 长、收得率低，不能满足医疗要求，因而人工合成及半合成UDCA具有重要的社会意义和经 济价值。UDCA的化学合成方法按原料可分为三类①以动物胆酸类物质(牛、羊胆酸、鹅 去氧胆酸、熊胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸)为原料；②以非胆酸类留体物质(雄留烯二酮) 为原料；③全合成。目前CDCA的全合成需四十余步反应来完成，无工业应用价值。以非胆酸类甾体 雄甾烯二酮为原料的合成，属非动物胆酸来源，但雄留烯二酮价格较贵，而且合成方法中 加侧链采用的Wittig反应要求苛刻的无水、无氧条件，故仍处于实验室研究阶段。Sawade 和Hirano等尝试用微生物发酵法制备UDCA，但收率低，反应难以控制，不易工业化；1988 年周维善等报道以我国易得的猪去氧胆酸(3 a，6 a 2 二羟基25 ^ 2胆烷酸)为原料，利用 2位酮基移位反应首次使6位羟基转化为7位a-OH (⑶CA)和0_OH(UDCA)但此反应需 要特殊试剂，而且操作比较复杂，没有工业应用价值。欧洲专利(EP230085)、日本专利(02282393、0602184)均报道了以鹅去氧胆 酸为原料，经二步反应制备UDCA的方法，但存在收率低，反应条件苛刻问题；日本专利 (0161496)以及目前工业上以此改进的UDCA的七步合成法以牛、羊胆酸(CA)为原料，经胆酸甲酯化、二乙酰化、12位羟基Cr03-H0Ac氧化、黄鸣龙还原合成鹅去氧胆酸(⑶CA)。再 将⑶CA氧化成羰基石胆酸(7K2LCA)，然后在正丙醇中用金属钠还原得UDCA。工艺的最后 一步都用碱金属钠在醇中还原，反应十分猛烈，工业生产容易失去控制而有发生爆炸的危 险，因此反应操作不便。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术不足而提供一种简便的高收率、高纯度、高区域选 择性的双分子鹅去氧胆酸衍生物(I )的制备方法。本发明提出的双分子鹅去氧胆酸衍生物(I )的制备方法，是将鹅去氧胆酸脂 (结构式如(II)所示)在有机溶剂中与各类二酰氯反应，高区域选择性通过留环C-3位的 3a-羟基进行酯化反应，生成双分子鹅去氧胆酸衍生物(I )，进而通过简单重结晶得纯品 (I )，收率>81%，该反应须在无水条件下进行，也可通过惰性气体保护反应。其合成路线如下
( II )
(I)
式中礼为(1飞6烷基，甲氧甲基，甲氧乙基，乙氧甲基；R2为苯基，C1 C6烷基取代苯基， 对甲氧基苯基，3,4- 二甲基苯基，3,4- 二甲氧基苯基，3,4, 5-三甲基苯基，3,4, 5-三甲氧基 苯基，二联苯基，crc6烷基，C3 C6环烷基，或C2 C6烯基等。本发明双酯化反应中，所用的酯化试剂为各类二酰氯，如间苯二甲酰氯，对苯二 甲酰氯，5-甲基-1，3-二甲酰氯，5-苄基-1，3-二甲酰氯，5-环已基-1，3-二甲，5-甲氧 基-1，3- 二甲酰氯，2-甲基-1，4- 二甲酰氯，2-甲氧基-1，4- 二甲酰氯，4，4’- 二苯基二甲 酰氯，环已二酰氯，乙二甲酰氯，或丁烯二酰氯等。本发明双酯化反应中，所用的有机溶剂为各种碱性有机溶剂或离子液体，如三乙 基胺、吡啶、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、咪唑硼酸盐或咪唑磷酸盐， 也可以是非极性溶剂与上述溶剂的任何一种混合，如三乙基胺、吡啶、离子液体和芳香烃类 混合溶剂；具体如甲苯与三乙基胺的混合溶剂，甲苯与咪唑硼酸盐的混合等。酯化试剂与 有机溶剂的体积比为0. 3 1:1。这些溶剂来源广泛，价廉易得，安全且回收方便。本发明双酯化反应中，二酰氯与鹅去氧胆酸脂(II)的物料比控制在1 :2 3 (物质 的量之比)，且物料(II)是分批多次投入(如3-6次);反应温度控制在35 150°C;反应时间 是5 30h，该反应须在无水条件下进行，同时也可通过惰性气体保护，可取得良好效果。
4
本发明的双酯化反应中，二酰氯优选间苯二甲酰氯以及取代间苯二甲酰氯，立体 选择性高，收率高，成本低，经济合理。本发明的双酯化反应中，间苯二甲酰氯与物料(II )的摩尔比优选为1 ri. 5，且分 批多次投入，可取得上佳效果。本发明的双酯化反应中，有机溶剂优选为N，N—二甲基甲酰胺和咪唑四氟硼酸 盐。此溶剂来源广泛，价廉安全，无毒，易于回收套用。本发明双酯化反应中，优选反应温度为8(Tl2(TC，反应时间为l(Tl8h，反应可顺 利进行。本发明通过双酯化反应，高区域选择性经留环C-3位的3 a _羟基进行酯化，得到 双分子鹅去氧胆酸衍生物(I )，进而通过简单重结晶得纯品(I )，收率>81%。该反应条件温 和，操作简便，区域选择性高，总收率高，溶剂易回收套用，具有工业化应用前景。
具体实施例方式下面通过实施例进一步说明本发明内容，但本发明不限于下述实施例。实施例1 将间苯二甲酰氯(0. 24g, 1. 18mmol)，1_ 丁基_3_甲基咪唑四氟硼酸 盐[Bmim]BF4 (24mL)和鹅去氧胆酸甲酯(0. 98g，2. 4mmol)置于反应瓶中，30°C搅拌25 小时，终止反应.降至室温，用甲苯(20 mLX 3)萃取，合并有机相，用饱和NaHC03溶液 (20mLX2)洗涤，饱和食盐水(20mLX2)洗涤，无水Na2S04干燥。减压除去溶剂，产物经 CH2C12 重结晶，得白色粉末状固体 I (0. 93g，85. 7%)，M. p. 223. 3-224. 3 °C。屮 NMR (400 MHz, CDC13) 8 = 8.64 (t, 1H, ArH-2)， 8 = 8. 19 (dd, 2H, ArH-4,6)， 8 =7.47 (t, 1H, ArH-5), 8 = 4.85 (m, 2H, 3 3 _H, 33 ' _H)， 8 = 3.87 (m, 2H, 73-H, 73 ' -H), 8 = 3.66 (dr s, 6H, 24_C00CH3，24' _C00CH3)，8 = 2.25—2.15 (m, 4H, -CH2C00), 8 = 2.05-2. 11 (m, 4H, -OH), 8 = 1.99-1. 74 (m, 4H, _CH2)，
1.67-1. 52 (m, 12H, _CH2)，1. 10-1. 5 (m, 36H), 8 = 0. 95 (m, 6H, 18_CH3, 18 ‘ -CH3, I9-CH3, 19' -CH3), 8 = 0.67 (m, 6H, 21_CH3, 21' _CH3)。实施例2 将间苯二甲酰氯(0. 24g，1. 18mmol), 4_ 二甲基氨基吡啶(0. 018g， 0. 14mmol)和鹅去氧胆酸甲酯(0. 98g，2. 4mmol)置于反应瓶中，以无水甲苯(24mL)为 溶剂，90°C搅拌回流8小时，冷却至室温，除去溶剂，剩余物用CH2C12 (20mL)溶解，饱和 NaHC03溶液(20mL X 2)洗涤，无水Na2S04干燥。减压浓缩，再经CH2C12重结晶，得白色粉末 状固体I (0. 89g，81. 0%)，M. p.及NMR与实施例1 一致。实施例3 将顺丁二酰氯(0.18g，1. 18mmol),鹅去氧胆酸甲酯(0. 98g，
2.4mmol)置于反应瓶中，以无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)为溶剂，80°C搅拌15小时， 终止反应.降至室温，减压除去溶剂，混合物用CH2C12 (20mL)溶解，饱和NaHC03溶液 (20mLX2)洗涤，无水Na2S04干燥。减压浓缩，产物经CH2C12重结晶，得白色粉末状固体I (0. 80g，83. 2%)，M. p. 201. 3-203. 1°C。屯 WR (400 MHz, CDC13) 6 = 6. 49 (d, 2H,
7=15.6，-CH=CH-)， 8 = 4.92 (m, 2H, 3 3 _H, 3 3 ' _H)， 8 = 3. 71 (m, 2H, 7 3 _H, 73 ' -H), 8 = 3.65 (dr s, 6H, 24_C00CH3，24' -C00CH3), 8 = 2.20-2. 13 (m, 4H, -CH2C00), 8 = 2. 11-2. 13 (m, 4H, -OH), 8 = 1.97—1.73 (m, 4H, _CH2)，1.65—1. 51 (m, 12H, -CH2)，1. 10-1.4 (m, 36H), 8 = 0.97 (m, 6H, 18_CH3, 18 ' -CH3, 19_CH3,19' -CH3), 6 =0.71 (m, 6H, 21_CH3, 21' _CH3)。
权利要求
双分子鹅去氧胆酸衍生物的合成方法，其特征在于具体步骤如下以鹅去氧胆酸(Ⅱ)为起始原料，经羧基保护，在有机溶剂中与选择性酯化试剂二酰氯反应，反应在无水或惰性气体保护下进行；高区域选择性经甾环C 3位的3α 羟基进行酯化，得到双分子鹅去氧胆酸衍生物(Ⅰ)，通过重结晶得纯品双分子鹅去氧胆酸衍生物(Ⅰ)， 式中R1为C1~C6烷基，甲氧甲基，甲氧乙基，或乙氧甲基；R2为苯基，C1~C6烷基取代苯基，对甲氧基苯基，3，4 二甲基苯基，3，4 二甲氧基苯基，3，4，5 三甲基苯基，3，4，5 三甲氧基苯基，二联苯基，C1~C6烷基，C3~C6环烷基，或C2~C6烯基。686062dest_path_image002.jpg
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述二酰氯为间苯二甲酰氯，对苯二甲酰氯， 5-甲基-1，3-二甲酰氯，5-苄基-1，3-二甲酰氯，5-环已基-1，3-二甲，5-甲氧基_1，3_ 二 甲酰氯，2-甲基-1，4-二甲酰氯，2-甲氧基-1，4-二甲酰氯，4，4’ - 二苯基二甲酰氯，环已 二酰氯，乙二甲酰氯，或丁烯二酰氯。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于选择性酯化反应中所用的二酰氯与鹅去氧胆 酸(II )物质的量之比为1 2、；鹅去氧胆酸(II )分批多次投入。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于选择性酯化反应所用有机溶剂是三乙基胺、 吡啶、四氢呋喃、N，N 一二甲基甲酰胺、N，N 一二甲基乙酰胺、咪唑硼酸盐或咪唑磷酸盐；或 者是非极性溶剂与上述溶剂的任何一种混合；酯化试剂与有机溶剂的体积比为0. 3 1:1。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于选择性酯化反应中反应温度为35 150°C； 反应时间为5 30h。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于选择性酯化反应温度为8(T12(TC，反应时间 为10 18h。
全文摘要
本发明属有机化学技术领域，具体为一种双分子鹅去氧胆酸衍生物的合成方法。本发明以鹅去氧胆酸为原料，经羧基保护，在有机溶剂中与选择性酯化试剂二酰氯反应，反应在无水或惰性气体保护下进行；高区域选择性经甾环C-3位的3α-羟基进行酯化，得到双分子鹅去氧胆酸衍生物，通过重结晶得纯品双分子鹅去氧胆酸衍生物。本发明方法，原料丰富易得，反应条件温和，区域选择性高，成本低，易于操作，具有较大的工业化应用前景。
文档编号C07J9/00GK101891790SQ20101023271
公开日2010年11月24日 申请日期2010年7月21日 优先权日2010年7月21日
发明者应莺, 戴惠芳, 朱俊怡, 钟东威 申请人:复旦大学