专利名称：青霉烷酸1,1-二氧化物(舒巴坦)的组合物及其酯类、盐类以及制备方法
技术领域：
本发明的领域是青霉烷酸1，1，- 二氧化物的组合物舒巴坦及其酯类、盐类，以及制备所述组合物和其酯类、盐类的方法。某些细菌对抗生素内酰胺抗类生素的抵抗能力是来源于这些细菌自身产生的β-内酰胺酶。大量现存的研究和发现都与β-内酰胺酶抑制剂有关。该抑制剂能够加强抗生素内酰胺抗类生素的活性。青霉烷酸1，1，- 二氧化物、盐类及衍生物已经被证明存在显著的β -内酰胺酶抑制作用(抗微生物剂，阿根特斯切墨特尔，1978年，14期，第144页)。这一现象被用来制备和使用青霉烷酸1，I" 二氧化物、酯类或者盐类和各种抗生素组合(氨苄西林+阿莫西林+ 头孢菌素)。大量的科技文章描述了将6-卤代和6，6_ 二卤代青霉烷酸1，1- 二氧化物进行脱卤反应的方法。例如，催化氢化(J. Org. Chem (1982) 473344)三丁基烯氢化物的使用 (Tetrahedron (1983) 39，2477)，锌在盐酸介质中的使用(EP92^6)，铁在盐酸介质中的使用 (西班牙专利2010-485-A)，镁在盐酸介质中的使用(美国专利4. 554. 104)，镉在硫酸介质中的使用(ESM8296)，电化学还原(Pharmazie (1990) 45，63)，双金属体系的使用(Pb+Al) (Bull. Chem. Soc. Jpn(1992)62，627)以及其他的例子。
发明内容
本发明特定来说用于克服现有技术中存在的缺点。本发明涉及的是一种药学上符合总方程式(I)的青霉烷酸1，1- 二氧化物舒巴坦的组合物及其酯类、盐类，以及制备所述组合物及其酯类、盐类的方法。
权利要求
1.制备药学上符合总方程式(I)的青霉烷酸1，1-二氧化物舒巴坦的组合物及其酯类、 盐类，及制备所述组合物及酯类、盐类的方法，
2.根据权利要求1所述的组合物及其酯类、盐类，以及制备所述组合物和其酯类、盐类的方法，其特征在于反应是在PH值为2. 5到7. 0之间完成的，更优选地在3. 5到4. 0之间。
3.根据权利要求1或2所述的组合物及其酯类、盐类，以及制备所述组合物和其酯类、 盐类的方法，其特征在于反应使用的酸选自盐酸、硫酸、溴代醇酸、高氯酸或者磺酸。
4.根据权利要求3所述的组合物及其酯类、盐类，以及制备所述组合物和其酯类、盐类的方法，其特征在于所使用的硫酸是安伯莱特离子交换树脂IR-120活性酸。
5.根据权利要求1到4的任一权利要求所述的组合物及其酯类、盐类，以及制备所述组合物和其酯类、盐类的方法，其特征是反应的温度在零下5摄氏度到10摄氏度之间，优选地在零下3摄氏度到5摄氏度之间。
6.根据权利要求1到5的任一权利要求所述的组合物及其酯类、盐类，以及制备所述组合物和其酯类、盐类的方法，其特征在于使用了有机溶液和水的混合反应溶液，更优选地是乙酸乙酯和水的混合溶液。
7.根据权利要求1到6的任一权利要求所述的组合物及其酯类、盐类，以及制备所述组合物和其酯类、盐类的方法，其特征在于获得的青霉烷酸1，1-二氧化物不是游离的，而是直接转变成钠盐或者钾盐。
8.根据权利要求1，2，3，4，5，6中的任一权利要求所述的组合物及其酯类、盐类，以及制备所述组合物和其酯类、盐类的方法，其特征在于获得的青霉烷酸1，I" 二氧化物不是游离状态的，而是经过无水处理后直接转变成氧基甲基新戊酰酯。
全文摘要
本发明涉及药学上符合总方程式(I)的青霉烷酸1，1-二氧化物(舒巴坦)的组合物及其酯、盐类，以及所述组合物及其酯类、盐类的制备方法，其中R是H，Na，KO-CH2R3；R3是H，卤素或者-OCOR33，R33是含有1到5个碳的烷基；本发明包括符合总方程式(II)的化合物的处理过程，其中X是含有锰的H或者Br(锰以粉状的形式混合在水及有机溶液混合形成的酸性介质里面)。根据本发明获得的化合物用于制造抗生素。
文档编号C07D499/08GK102336770SQ20101023345
公开日2012年2月1日 申请日期2010年7月22日 优先权日2010年7月22日
发明者阿蒂略·马里奥 申请人:Bago实验室