专利名称：对亚胺进行镜像选择性加成的方法
技术领域：
本发明系关于一种对亚胺(imines)进行镜像选择性加成(enantioselective addition)的方法，尤其指一种使用掌性胺基醇对亚胺进行有机锌镜像选择性加成的方法。
背景技术：
自然界所单离得到的天然物，大多具有特定的立体化学，而不同的立体组态往往也表现出极大差异的生理活性。尤其，大多数的药物也非常强调其立体组态，例如，主要治疗孕妇恶心与晕眩症状的沙利窦迈(thalidomide)便是一种对掌性分子，而此药物的另一种镜像异构物则会导致胎儿畸形发育；卡托普利(Captopril)是一种治疗高血压及心脏病的有效药物，而具有医疗效果的是S，S-组态异构物；S-组态的多巴(Dopa)可治疗帕金森氏症(Parkinson' s disease)，而其R-型异构物却具有毒性。据此，于1992年，美国食物药品署(Food & Drug Administration)规定，任何结构上具有光学中心的药物，必须先将其光学异构物(enantiomer)分开，分别测其生物活性并做临床试验，并只准许拥有正确生物活性的光学异构物可以上市。因此，许多科学家一直致力于改善产物的镜像选择性，以获得具有特定立体组态的物质，其中，可由掌性试剂(chiral reagent)、掌性辅助体 (chiralauxiliary)或掌性催化剂(chiral catalyst)，来达到提高产物镜像选择性的目的，进而合成出具有高纯度光学活性的分子产物。掌性胺类分子于合成生物活性物质及药物扮演极为重要的角色，例如，甲氧那明 (methoxyphenamine)为β 2-肾上腺素的对抗药，能治疗气喘；卡巴拉汀(rivastigmine) 为假性不可逆的胆碱酶抑制剂，能治疗阿兹海默症；另外坦索洛新(tamsulosin)是一种选择性的α r肾上腺素的阻断剂，能治疗摄护腺肿大所造成的泌尿性问题；瑞格列奈 (repaglinide)则是能刺激胰腺释放胰岛素，进而降低血糖浓度，为第二型糖尿病药物。
权利要求
1. 一种对亚胺(imines)进行镜像选择性加成(enantioselective addition)的方法， 包括于一如下式(I)所示的化合物存在下，使R3CH = NY与R4SiIi5反应，
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1及&各自独立为C1,烷基，或R1及&共同连结为 CH2)mX(CH2)n ；R3为未经取代的C1,烷基，经选自由卤素、氰基、C1,烷氧基、C1,卤烷基、CO2-C1,烷基、CO2-C2,烯基、C6_14芳基及5至14员杂芳基所组群组中至少一种取代的C1,烷基，(CH2) Λ，未经取代的C2,烯基，经选自由卤素、氰基、C1,烷氧基、C1,卤烷基、CO2-C1,烷基、 CO2-C2,烯基、C6_14芳基及5至14员杂芳基所组群组中至少一种取代的C2_3(1烯基，(CH2) ,CH =CH (CH2) kRa‘未经取代的C5_14环烷基，经选自由卤素、氰基、C1J烷基、C2_3Q烯基、C1,烷氧基、C1,卤烷基、CO2-C1,烷基及CO2-CV3tl烯基所组群组中至少一种取代的C5_14环烷基，未经取代的c5_14环烯基，经选自由卤素、氰基、C1,烷基、C2,烯基、C1,烷氧基、C1,卤烷基、 CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所组群组中至少一种取代的C5_14环烯基，未经取代的5至14 员杂环烷基，经选自由卤素、氰基、C1,烷基、C2_3Q烯基、C1,烷氧基、C1,卤烷基、CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所组群组中至少一种取代的5至14员杂环烷基，未经取代的5至14员杂环烯基，经选自由卤素、氰基、C1,烷基、C2,烯基、C1,烷氧基、C1,卤烷基、CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所组群组中至少一种取代的5至14员杂环烯基，未经取代的C6_14芳基，经选自由卤素、氰基、C1-30 焼基、C2-30 烯基、C1-30烷氧基、C1-30 卤烷基、⑶2 11-30 烷基及ω2^2-30烯基所组群组中至少一种取代的C6_14芳基，未经取代的5至14员杂芳基，或经选自由卤素、 氰基、C1,烷基、c2_30烯基、C1,烷氧基、C1,卤烷基、CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所组群组中至少一种取代的5至14员杂芳基；R4及&各自独立为未经取代的C1,烷基，经选自由卤素、氰基、C1,烷氧基、C1,卤烷基、CO2-C1,烷基、CO2-C2,烯基、C6_14芳基及5至14员杂芳基所组群组中至少一种取代的 C1,烷基，未经取代的C2_3Q烯基，经选自由卤素、氰基、C1J烷氧基、C1,卤烷基、CO2-C1,烷基、CO2-C2,烯基、C6_14芳基及5至14员杂芳基所组群组中至少一种取代的C2,烯基，未经取代的C5_14环烷基，经选自由卤素、氰基、C1,烷基、C2,烯基、C1,烷氧基、C1,卤烷基、 CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所组群组中至少一种取代的c5_14环烷基，未经取代的c5_14环烯基，经选自由卤素、氰基、C1,烷基、C2,烯基、C1,烷氧基、C1,卤烷基、CO2-C1,烷基及 CO2-C2,烯基所组群组中至少一种取代的C5_14环烯基，未经取代的5至14员杂环烷基，经选自由卤素、氰基、C1-30 焼基、C2-30 烯基、C1-30烷氧基、C1-30 卤烷基、⑶2 11-30 烷基及ω2^2-30烯基所组群组中至少一种取代的5至14员杂环烷基，未经取代的5至14员杂环烯基，经选自由卤素、氰基、 Ci-30 ^ ^ C2_30 烯基、C1-30烷氧基、C1-30卤烷基、CO烷基及CO2 11-30基所组群组中至少一种取代的5至14员杂环烯基，未经取代的C6_14芳基，经选自由卤素、氰基、C1,烷基、C2,烯基、C1,烷氧基、C1,卤烷基、CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所组群组中至少一种取代的c6_14芳基，未经取代的5至14员杂芳基，或经选自由卤素、氰基、C1,烷基、C2_3。烯基、C1,烷氧基、C1,卤烷基、CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所组群组中至少一种取代的5至14员杂芳基；Ra为经选自由卤素、氰基、C1,烷基、C2,烯基、C1,烷氧基、C1,卤烷基、CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所组群组中至少一种取代的C6_14芳基，或经选自由卤素、氰基、C1,烷基、 C2^30烯基、C1,烷氧基、C1^卤烷基、CO2-C1,烷基及co2-c2_3Q烯基所组群组中至少一种取代的5至14员杂芳基； i为1至30的整数；且 r及k各自独立为0至30的整数。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，R1及&各自独立为C1,烷基，或R1及&共同连结为 QgmX(CH2)n ；R3为未经取代的C1,烷基，经选自由5至14员杂芳基及C6_14芳基所组群组中至少一种取代的C1,烷基，(CH2)况，未经取代的C2,烯基，经选自由5至14员杂芳基及C6_14芳基所组群组中至少一种取代的C2,烯基，(CH2)AH = CH(CH2)kRa，未经取代的C5_14环烷基，未经取代的C5_14环烯基，未经取代的C6_14芳基，经选自由卤素、氰基烷基、C2_1(1烯基、C1, 烷氧基、Chq卤烷基、CO2-CHq烷基及C02-C2_1Q烯基所组群组中至少一种取代的C6_14芳基， 未经取代的5至14员杂芳基，或经选自由卤素、氰基、C1,烷基、C2,烯基、C1,烷氧基、C1, 卤烷基、CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所组群组中至少一种取代的5至14员杂芳基； R4为未经取代的C1,烷基；R5为未经取代的C1,烷基，经选自由5至14员杂芳基及C6_14芳基所组群组中至少一种取代的C1,烷基，未经取代的C2,烯基，经选自由5至14员杂芳基及C6_14芳基所组群组中至少一种取代的C2,烯基，未经取代的C5_14环烷基，未经取代的C5_14环烯基，未经取代的C6_14芳基，经卤素、氰基、C1^10烷基、C2_1(1烯基、C1^烷氧基、C1,卤烷基、CO2-C1,烷基及 CO2-C2,烯基所组群组中至少一种取代的C6_14芳基，未经取代的5至14员杂芳基，或经卤素、氰基、C1,烷基、C2,烯基、C1,烷氧基、C1,卤烷基、CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所组群组中至少一种取代的5至14员杂芳基；Ra为经选自由卤素、氰基、C1,烷基、C2_10烯基、C1,烷氧基、C1,卤烷基、CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所组群组中至少一种取代的C6_14芳基，或经选自由卤素、氰基、C1,烷基、 c2_10烯基、C1,烷氧基、Chci卤烷基、CO2-C1,烷基及C02-C2_1(1烯基所组群组中至少一种取代的5至14员杂芳基； i为1至10的整数；且 r及k各自独立为0至10的整数。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，当X为0或S时，m+n为4。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，m为1或2，且η为2。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，R1及&各自独立为C1,烷基，或R1及&共同连结为(CH2)4, (CH2)5 或(CH2)20(CH2)2。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，以R3CH= NY为基准，如式⑴所示的该化合物使用量为0. 1至1当量。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，R3CH= NY与R4SiIi5系于0°C至50°C下进行反应。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，以R3CH= NY为基准，R4ZnR5的使用量为1至10=I里。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，R3CH= NY与R4SiIi5系于一非质子性溶剂中进行反应。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，R3CH= NY于该非质子性溶剂中的浓度为0. OlM 至IM0
12.根据权利要求11所述的方法，其中，该非质子性溶剂选自由正己烷、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯/正己烷、二氯甲烷/正己烷、四氢呋喃/正己烷及乙腈/正己烷所组成的群组。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，该非质子性溶剂选自由正己烷、甲苯、混合体积比为1 1至1 5的正己烷/甲苯混合溶剂、混合体积比为1 1至1 3的正己烷 / 二氯甲烷混合溶剂、混合体积比为1 1至1 3的正己烷/四氢呋喃混合溶剂、或混合体积比为11至13的正己烷/乙腈混合溶剂。
全文摘要
本发明是有关于一种对亚胺进行镜像选择性加成的方法，包括于如下式(I)所示的化合物存在下，使R3CH＝NY与R4ZnR5反应，其中，Y、R1、R2、R3、R4及R5定义如说明书所述。据此，本发明由上述方法可合成出高产率且高光学纯度的二级胺化合物。
文档编号C07B53/00GK102336782SQ20101023349
公开日2012年2月1日 申请日期2010年7月16日 优先权日2010年7月16日
发明者汪炳钧, 黄伟铭 申请人:国立清华大学