一种美罗培南的制备方法

专利名称：一种美罗培南的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种β -甲基碳青霉烯类抗生素(Carbapenem)的制备方法，尤其是涉 及美罗培南(Meropenem)的制备方法。 以美罗培南(I) (Sumitomo Pharmaceuticals Co.，Ltd.)、亚胺培南(II) (Merck& Co.，Inc.)和比阿培南(III) (Lederle Ltd.)等为代表的碳青霉烯类抗生素以其广谱的抗 菌活性，自其被发现之日起，得到了极其广泛的重视，寻找高效的制备方法一直是学界和产 业界的研究重点和热点之一。 经过多年的努力，目前甲基碳青霉烯类抗生素母核的制备已经发展出多种方 法。其中，有代表性的合成路线主要有如下两条其一是Sumitomo Pharmaceuticals Co.，Ltd.公司的反应路线 A (USP4933333)，
如下所示
背景技术：
(III)
(TBDMS = Si(CH3)2C(CH3)3 ； PNB = P-NO2-C6H4CH2 )
其二是Lederle Ltd.公司的反应路线B (USP4990613)，如下所示路线A原料易得，目前得到了广泛应用，但由于该反应路线较长且有多种中间体 特别是手性中间体需要分离，不符合原子经济性的要求，给操作带来了一定麻烦，对环境也 造成了污染；另外，由于在合成化合物(X)时需要使用贵金属铑的化合物作催化剂，随着贵 金属铑的短缺和价格日益高涨，该路线的制备成本也日益高涨，不是一个较理想的制备方 法。路线B虽较路线A短，但由于原料(XII)不易获得，且存在与路线A相同的缺陷，仍不是一种较好的制备方法。在上述两种制备方法的基础上，中国专利申请200610083362. 7曾发展了一种三 步“一锅煮”的方法制备美罗培南(I)(如下所示)，该方法虽采用了三步“一锅煮”的方法制 备化合物(XI)，简化了操作，减少了中间体的分离次数，但在合成化合物(XI)的过程中，仍 需要使用价格昂贵的贵金属铑的化合物作催化剂，制备成本仍然较高，不利于可持续发展。

发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种合成步骤较短、操作简便、产物易分离、收率 高、避免了贵金属铑催化剂的使用，对环境的影响程度较小的制备美罗培南(I)的新方法。为了解决上述技术问题，本发明提供了一种美罗培南的制备方法，包括下述步 骤1)使式(XVI)化合物和式(XVII)化合物反应得到式(XVIII)化合物；2)使式(XVIII)化合物与有机磷试剂反应生成叶立德，然后在催化剂苯酚或对苯 二酚的作用下制备得到式(XIX)化合物；3)使式(XIX)化合物水解得到式(XX)化合物；4)使式(XX)化合物于催化剂和氢气作用下还原生成式(I)美罗培南；反应路线为
(TBDMS = Si(CH3)2C(CH3)3 ； PNB = P-NO2-CeH4CH2 ； PNZ = P-NO2-C6H4CH2OCO)
(TBDMS = Si(CH3)2C(CH3)3 ； PNB = P-NO2-C6H4CH2 ； PNZ = P-NO2-C6H4CH2OCO)在本发明的制备方法中，所述式(XVI)化合物可以根据本领域已知或未知的任意 方法制备，或者通过商业途径购得。例如，通过以下方法制备，包括下述步骤i)使式(IV)化合物与式(XIV)化合物反应得到式(VI)化合物；ii)使式(VI)化合物和式(XV)化合物反应生成式(XVI)化合物；反应路线为
(TBDMS = Si(CH3)2C(CH3)3 ； PNB = P-NO2-C6H4CH2 ； PNZ = P-NO2-C6H4CH2OCO)
上述步骤1)中，式(XVI)化合物和氯草酸对硝基苄酯(XVII)在碱的作用下于 有机溶剂中反应，以较高收率生成式(XVIII)化合物。氯草酸对硝基苄酯(XVII)的与式 (XVI)化合物的摩尔比通常是1.5 3 1，首选2 1。所用的碱可以是无机碱，如氢氧 化钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢钾、氢化钾 等；也可以是有机碱，如吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、4_ 二甲氨基吡啶(DMAP)、 2，6_ 二甲基吡啶等，优选有机碱吡啶。碱的用量应使反应充分进行，碱与氯草酸对硝基苄 酯(XVII)的摩尔比通常是1 2 1，首选1.5 1。所用有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、 四氢呋喃(THF)、二氧六环、甲基叔丁醚、苯甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲 酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈等，优选甲苯。反应时间为1 3小时，反应 温度为-20 5°C，优选-10 0°C。所得产物粗品不经纯化直接用于下步反应，溶剂经简 单回收后可循环套用。在上述步骤2)中，式(XVIII)化合物先与有机磷试剂在惰性溶剂中反应生成磷叶 立德，再在催化剂的作用下经Wittig反应关环生成美罗培南前体化合物(XIX)。该反应所 用的有机磷试剂可以在三苯基磷、三正丁基磷、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三异 丙酯、甲基磷酸二乙酯等有机磷试剂中选取，优选亚磷酸三乙酯和亚磷酸三甲酯。有机磷试 剂的用量应使反应充分进行，有机磷试剂与式(XVIII)化合物的摩尔比通常是2 10 1， 首选2. 5 1。催化剂可以在苯酚和对苯二酚中选取，优选对苯二酚。惰性溶剂可以选自不 与有机磷试剂反应的溶剂，如饱和烷烃(正庚烷、正辛烷等)，芳香烃(甲苯、二甲苯等)中 选取，优选二甲苯。反应可以在常压至氮气加压下进行，优选常压。反应时间以5 12小 时为宜。反应结束后，减压浓缩反应液回收溶剂，所得产物粗品经乙酸乙酯重结晶纯化后， 纯度和含量可达97%以上。反应和重结晶所用溶剂经简单回收后可循环套用。在上述步骤3)中，式(XIX)化合物在酸、含氟化合物或含氟化合物与酸的混合物 作用下于有机溶剂中水解硅醚键，以较高收率生成美罗培南前体式(XX)化合物。所述酸 可以为无机酸，如稀盐酸、氢氟酸等，也可以为有机酸，如醋酸；含氟化合物可以为氟化氢铵 等、含氟化合物与酸的组合优选四丁基氟化铵(TBAF)和醋酸的组合。所用有机溶剂可以选 用四氢呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮等，优选四氢 呋喃。反应温度为0 40°C，首选室温。反应时间为24 72小时。所用溶剂经简单回收 后可循环套用。产物不经进一步纯化直接投入下步反应。在上述步骤4)中，由式(XX)化合物生成式⑴的目标化合物是在催化剂和氢气 的作用下进行的催化还原反应，所用催化剂为钯、钯/碳或氢氧化钯，优选钯/碳。反应中 所用的溶剂为有机溶剂或含水有机溶剂，所述有机溶剂选自醇类、醚类、有机酸类等，可以 为一种或多种的混合物。其中，醇类选自甲醇、乙醇等；醚类选自四氢呋喃、二氧杂环己烷 等；有机酸类可选用乙酸等。反应中所用的碱为电离时生成的阴离子全部是氢氧根离子的 化合物，通常可以包括有机碱和无机碱，如N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺、 2，6_二甲基吡啶、碳酸氢钠、磷酸氢钾等。反应中加入的碱可用于调节反应液的pH值，碱与 式(XX)化合物的摩尔比通常为1 10 1，优选1 4 1。反应在大气压力或加氢环境 中进行，温度为0 100°C，优选0 40°C。在式(XVI)化合物的制备方法中，步骤i)中，式(IV)化合物与带有大诱导基团的α -溴丙酰胺(XIV)反应具有很好的立体选择性，绝大部分生成β -构型产物，本发明采用中国专利申请200610083362. 7 的方法，从式(IV)化合物采用“一锅煮”的合成方法制备得到式(VI)化合物，从化合 物(IV)采用“一锅煮”的合成方法制备得到式(VI)化合物，即用已知的方法合成含 3- {(2R) -2- [ (3S，4R) -3- [ (IR)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]_2_羰基氮杂环丁 _4_基]丙 基}-螺[2，3_ 二氢-4Η-1，3-苯并噁嗪_2，1，-环己基]_4_酮的反应液，该反应液不经过 分离直接用于下一步反应，将其生成物水解生成式(VI)化合物。步骤ii)中，式(VI)化合物和式(XV)化合物在N，N’ -羰基二咪唑(⑶I)或二环 己二胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的作用下于有机溶剂中反应，以较高收率生成带 有美罗培南支链的式(XVI)化合物。反应时间为2 12小时，反应温度为0 40°C，优选 室温。所用有机溶剂可以选自丙酮、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、异丙醚、甲基 叔丁醚、甲基叔丁酮、二氯甲烷、三氯甲烷等，优选二氯甲烷。所得产物粗品不经纯化直接用 于下步反应，溶剂经简单回收后可循环套用。本发明与现有技术相比，具有如下优点1、合成路线较短，操作简便。在本发明中，由式(XVI)化合物为原料，只需经过四 步反应就可以得到美罗培南(I)，而传统路线(如SumitomoPharmaceuticals Co.，Ltd.的 反应路线A，Lederle Ltd.的反应路线B)则需要经过七步反应，本发明符合原子经济性的 要求。在本发明中，各步反应中间体除式(XIX)化合物需要经过重结晶纯化外，其它各步反 应产物均不需进一步纯化而直接投入下步反应，大大缩短了生产周期，简化了操作。另外， 各步反应所用溶剂只需进行简单回收即可循环套用，减少了溶剂的使用数量和对环境的污 染，降低了工厂的生产成本。2、本发明原料简单易得，价格便宜，各步反应收率高，另外，本发明不需应用价格 日益高涨的贵金属铑催化剂，从而大大节省了生产成本。
具体实施例方式本发明所用的试验材料，如无特别说明，均为市售购买产品。在以下实施例中分别 描述了各化合物的合成方法，反应过程中涉及的中间体化合物可通过从起始化合物按步骤 合成，也可以直接通过市售购买。尽管本发明方法的描述从起始化合物的制备开始，但本领 域技术人员可以理解，在某一中间产物可以获得的情况下，本发明的工艺过程可以从任何 一个中间体和步骤开始。实施例1(3S，4R)_3_ [ (IR) 叔丁基二甲基硅氧乙基]_4_ [ (2R) _2_甲基羧 乙基]-氮杂环丁-2-酮(VI)的合成将120. 70g(l. 857mol)的锌粉加入215ml的无水四氢呋喃中，搅拌下加热至沸，然 后加入177. 50g(0. 618mol) (3S，4R)_4_乙酰氧基_3_[ (IR)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮 杂环丁-2-酮(IV)和 319. 50g(0. 909mol)3-(2-溴丙基)-螺[2，3-二氢-4Η_1，3_ 苯并噁 嗪-2，1’-环己基]-4-酮(XIV)溶于640ml的无水四氢呋喃形成的混合溶液，加入速度以反 应液不爆沸为宜，加完后回流30分钟，降温至室温，反应混合物中加入18g硅藻土，反应混 合物抽滤，滤渣用适量的四氢呋喃洗涤，合并滤液和洗液，加入215ml的甲苯，在该混合物 中加入710ml的2N盐酸，调节pH为5 6，有机相用盐水洗涤两次。即为3- {(2R) _2_[ (3S， 4R)-3_[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-羰基氮杂环丁-4-基]丙基}-螺[2，3_ 二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1’ -环己基]-4-酮的四氢呋喃-甲苯溶液。该混合物不经分离 进入下一步。上述反应混合物中加入535ml的四氢呋喃，温度控制在5 15°C，搅拌下加入96g 30%的双氧水，再加入74. 55g的一水氢氧化锂，在相同温度下搅拌反应3小时。反应结束 后，反应混合物在搅拌下加入460ml左右的4N盐酸调节pH为2，有机相用盐水洗涤3次。有 机相在5 15°C搅拌下加入700ml 6%的氢氧化钠溶液调节pH为10，然后加入180ml 17% 亚硫酸钠溶液至溶液淀粉KI试纸不变色。抽滤，滤渣用水洗3 4次，合并滤液和洗液。水 相再用乙酸乙酯洗3 4次，真空抽干净水相中的乙酸乙酯，然后反应混合物在5 15°C搅 拌下加入4N盐酸调节pH为2，有大量结晶析出，在相同温度下搅拌反应2小时，过滤，用水 洗涤晶体，干燥，得到150. 68g(收率81% )的(3S，4R)-3_[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙 基]-4-[(2R)-2-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮(VI)白色结晶。Mp 146 147 °CIRmax neat (cm-1) :1740，1465，1330，1255，1043，837。1HNMR :0· 08 (6Η, s)，0· 7 (9H, s)，1· 24 (3Η, d, J = 7)，1· 30 (3Η, d, J = 7· 5)， 2. 78 (1Η, m)，3. 06 (1H, m)，3. 98 (1H, m)，4. 24 (1H, m)，6. 37 (1H, br)。实施例2(3S，4R)-3-[(lR)-l_(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]_4_{(2R) _2_甲 基-1-羰乙基-[(2S，4R) -4- (1-对硝基苄氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-氮杂 环丁 -2-酮(XVI)的合成室温下向90. 3g(0. 30mol) (3S，4R) _3_[ (IR) 叔丁基 二甲基硅氧乙 基]-4-[(2R)-2-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮(VI)和 68. Ig(0. 33mol) 二环己二 胺(DCC)溶于400ml 二氯甲烷的溶液中加入3g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，然后向反应液 中滴加111. 30g(0. 315mol) (2S，4S)_2_ 二甲胺羰基_4_巯基_1_(对硝基苄氧羰基)吡 咯烷(XV)溶于500ml 二氯甲烷的溶液，室温下反应12小时。反应完毕后，过滤，收集滤 液，分别以600ml 5%的醋酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤甲苯溶液各一次，收 集二氯甲烷层，加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收二氯甲烷以备循环套用，得198. 60g (3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基 羰乙基 _[ (2S， 4R)-4-(1-对硝基苄氧羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}_氮杂环丁-2-酮(XVI)固 体粗品(HPLC外标其中含式(XVI)化合物171. 91g，收率90. 1 % )，不经进一步纯化，直接投 入下步反应。实施例3(3S，4R)-3-[(lR)-l_(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]_4_{(2R) _2_甲 基-1-羰乙基-[(2S，4R) -4- (1-对硝基苄氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-氮杂 环丁 -2-酮(XVI)的合成室温下将IOOg (0. 332mol) (0. 30mol) (3S，4R) _3_[ (IR) 叔丁基二甲基硅氧乙 基]-4-[(2R)-2-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮(VI)和 55. 12g(0. 349mol)N，N，-羰基 二咪唑(CDI)溶于500ml丙酮中，然后向反应液中滴加111.69g(0. 316mol) (2S，4S)_2_ 二 甲胺羰基-4-巯基-l-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷(XV)溶于600ml丙酮的溶液，室温下 反应2.5小时。反应完毕后，减压回收丙酮以备循环套用，余液加入500ml甲苯溶解，以 700ml清水洗涤甲苯溶液一次，收集甲苯层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收甲苯以 备循环套用，得227. 63g黄色泡沫状固体(3S，4R)-3-[(IR)-I-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4- {(2R) -2-甲基-1-羰乙基_ [ (2S，4R) -4- (1-对硝基苄氧羰基_2_ 二甲胺基羰基) 吡咯烷基硫]}-氮杂环丁-2-酮(XVI)粗品(HPLC外标其中含式(XVI)化合物167. 14g，收 率87.6% )，不经进一步纯化，直接投入下步反应。实施例4(3S，4R)-3-[(lR)-l_(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]_4_{(2R) _2_甲 基-1-羰乙基-[(2S，4R) -4- (1-对硝基苄氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]} -1-(对 硝基苄氧草酰基)_氮杂环丁-2-酮(XVIII)的合成取32.66g上步反应所得(3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙 基]-4- {(2R) -2-甲基-1-羰乙基-[(2S，4R) -4- (1-对硝基苄氧羰基_2_ 二甲胺基羰基) 吡咯烷基硫]}-氮杂环丁-2-酮(XVI)粗品(HPLC外标其中含式(XVI)化合物28. 20g， 0. 044mol)溶于250ml甲苯中，将溶液温度降至-10°C以下，加入21. 44g (0. 066mol)氯草酸 对硝基苄酯(XVII)，然后向反应液中滴加10. 65ml (0. 132mol)吡啶(滴加时控温于_5°C 以下)。滴完后，于相同温度下反应1小时，然后缓慢滴入300ml冰水。滴完后于相同温度 下继续搅拌10分钟，分出甲苯层，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，每次300ml。收集甲苯 层，加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收甲苯以备循环套用。将所得浓缩产物于50°C真空 干燥3小时，得41. 30g (3S，4R) -3- [ (IR)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]_4_ {(2R) -2-甲 基-1-羰乙基-[(2S，4R) -4- (1-对硝基苄氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]} -1-(对 硝基苄氧草酰基)_氮杂环丁-2-酮(XVIII)固体粗品(HPLC外标其中含式(XVIII)化合 物35. 73g，收率95. 6% )，产物不经进一步纯化直接投入下步反应。实施例5(3S，4R)-3-[(IR)-I-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]_4_{(2R)-2-甲 基-]-羰乙基-[(2S，4R) -4- (1-对硝基苄氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]} -1-(对 硝基苄氧草酰基)_氮杂环丁-2-酮(XVIII)的合成取40. 18g(0. 165mol)氯草酸对硝基苄酯(XVII)溶于IOOml 二氯甲烷中，将溶 液温度降至-10°C以下，向溶液中缓慢滴加20ml (0. 248mol)吡啶(滴加时控温于_5°C以 下)，滴完后，于相同温度下继续搅拌15分钟。另一方面，将41. 44g上步反应所得(3S， 4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{(2R)-2-甲基羰乙基_[ (2S， 4R) -4- (1-对硝基苄氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-氮杂环丁 -2-酮(XVI)粗 品(HPLC外标其中含式(XVI)化合物35. 22g，0.055mol)溶于300ml 二氯甲烷中，将溶液 温度降至-10°C以下，然后向溶液中缓慢加入上述氯草酸对硝基苄酯(XVII)和吡啶的反 应液(控温于_5°C以下)。加完后，于相同温度下反应1小时，然后缓慢滴入500ml冰水。 滴完后于相同温度下继续搅拌10钟，分出甲苯层，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，每次 500ml。收集二氯甲烷层，加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收甲苯以备循环套用。将所得 浓缩产物于50°C真空干燥3小时，得53. 82g (3S，4R) -3-[ (IR)-1-(叔丁基二甲基硅氧基) 乙基]-4- {(2R) -2-甲基-1-羰乙基_ [ (2S，4R) -4- (1-对硝基苄氧羰基_2_ 二甲胺基羰基) 吡咯烷基硫]}-1_(对硝基苄氧草酰基)_氮杂环丁-2-酮(XVIII)固体粗品(HPLC外标其 中含式(XVIII)化合物45. 21g，收率97. 5% )，产物不经进一步纯化直接投入下步反应。实施例6(3S，4R)-3-[(lR)-l_(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]_4_{(2R) _2_甲 基-1-羰乙基-[(2S，4R) -4- (1-对硝基苄氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]} -1-(对 硝基苄氧草酰基)_氮杂环丁-2-酮(XVIII)的合成取30.56g上步反应所得(3S，4R)-3-[(lR)-l_(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4- {(2R) -2-甲基-1-羰乙基_ [ (2S，4R) -4- (1-对硝基苄氧羰基_2_ 二甲胺基羰基) 吡咯烷基硫]}-氮杂环丁-2-酮(XVI)粗品(HPLC外标其中含式(XVI)化合物24. 45g， 0. 038mol)溶于200ml N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)中，-10°C以下加入1. 83g氢化钠 (0. 076mol)，加完后，于相同温度下继续搅拌30分钟，然后缓慢加入18. 51g(0. 076mol)氯 草酸对硝基苄酯(XVII)(控温于-5°c以下)，加完后，于相同温度下反应1小时，然后缓慢 滴入IOOml冰水。滴完后于相同温度下继续搅拌10分钟，分出甲苯层，加入饱和碳酸氢钠 溶液洗涤三次，每次200ml。收集二氯甲烷层，加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收甲苯以 备循环套用。将所得浓缩产物于50°C真空干燥3小时，得36. 48g (3S，4R) -3-[ (IR)-1-(叔 丁基二甲基硅氧基)乙基]-4- {(2R) -2-甲基-1-羰乙基_ [ (2S，4R) -4- (1-对硝基苄氧羰 基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]}-1_(对硝基苄氧草酰基)_氮杂环丁-2-酮(XVIII) 固体(HPLC外标其中含式(XVIII)化合物29. 95g，收率93. 5% )，产物不经进一步纯化直接 投入下步反应。实施例7(5R，6S，8R，2’S，4’ S)-对硝基苄基_3_ [4_ (1_对硝基苄氧羰基_2_ 二 甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(l”R)_(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)的合成将上步所得35. 29g(3S，4R)-3-[(lR)-l_(叔丁基二甲基硅氧基)乙 基]-4- {(2R) -2-甲基-1-羰乙基_ [ (2S，4R) -4- (1-对硝基苄氧羰基_2_ 二甲胺基羰基) 吡咯烷基硫]}-1_(对硝基苄氧草酰基)_氮杂环丁-2-酮(XVIII)固体(HPLC外标其中含 式(XVIII)化合物30. 53g，0. 036mol)、15. 6ml亚磷酸三乙酯(0. 09mol)和Ig对苯二酚催 化剂溶于120ml 二甲苯，氮气保护下升温至回流，保温搅拌5小时后，减压蒸除溶剂，余液中 用乙酸乙酯重结晶，收集所得固体并于50°C真空干燥得(5R，6S，8R，2’ S，4’ S)-对硝基苄 基-3-[4-(l-对硝基苄氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[1-(叔丁基二甲基硅 氧基)乙基]-4-氮杂双环[3. 2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)固体21.93g，收率 75. 1%, HPLC 纯度 98. 3%，HPLC 含量 98. 6%。化合物(5R，6S，8R，2’ S，4，S)-对硝基苄基_3-[4-(1_对硝基苄氧羰基_2_ 二 甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(l”R)_(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)的物理性质测定结果NMR δ (CD3CN) 0. 05 (6Η, s)，1. 84 (9H, s)，1. 21-1. 33 (6H, m)，2. 15-2. 20 (2H, m)， 2. 82-3. 05 (1H, m)，3. 21-3. 38 (2H, m)，3. 25-3. 38 (1H, m)，3. 65-3. 88 (1H, m)，4. 14-4. 35 (3H, m)，4. 63-4. 81 (1H, m)，5. 19-5. 25 (4H, m)，7. 42-7. 70 (4H, m)，8. 18-8. 22 (4H, d)。[a ]D 24 = +44. 49° (c = 2· 5，CHCl3)实施例8(5R，6S，8R，2’S，4’ S)-对硝基苄基_3_ [4_ (1_对硝基苄氧羰基_2_ 二 甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(l”R)_(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)的合成取上步所得14.88g(3S，4R)-3-[(lR)-l_(叔丁基二甲基硅氧基)乙 基]-4- {(2R) -2-甲基-1-羰乙基_ [ (2S，4R) -4- (1-对硝基苄氧羰基_2_ 二甲胺基羰基) 吡咯烷基硫]}-1_(对硝基苄氧草酰基)_氮杂环丁-2-酮(XVIII)固体(HPLC外标其中含 式(XVIII)化合物12. 65g，0. 015mol)，加入5. 2ml亚磷酸三乙酯(0. 03mol)，氮气保护下升 温至65 70°C，保温搅拌2小时后，加入40ml 二甲苯和0. 3g对苯二酚催化剂，升温至回流搅拌6小时后，减压蒸除溶剂以备循环套用，向余液中加入120ml乙酸乙酯重结晶，收集 所得固体并于50°C真空干燥得(5R，6S，8R，2’ S，4’ S)-对硝基苄基-3-[4-(1-对硝基苄氧 羰基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)固体 8. 54g，收率 70.2%, HPLC 纯度 97.3%, HPLC含量97. 8%，物理性质测定结果同实施例7。实施例9(5R，6S，8R，2’S，4’ S)-对硝基苄基_3_ [4_ (1_对硝基苄氧羰基_2_ 二 甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(l”R)_(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)的合成取上步所得25.40g(3S，4R)-3-[(lR)-l_(叔丁基二甲基硅氧基)乙 基]-4- {(2R) -2-甲基-1-羰乙基_ [ (2S，4R) -4- (1-对硝基苄氧羰基_2_ 二甲胺基羰基) 吡咯烷基硫]}-1_(对硝基苄氧草酰基)_氮杂环丁-2-酮(XVIII)固体(HPLC外标其中含 式(XVIII)化合物21. 08g，0.025)溶于80ml甲苯，加入43ml亚磷酸三乙酯(0. 25mol)，氮 气保护下升温至80 90°C，保温搅拌4小时后，减压蒸除甲苯和有机磷，然后加入120ml 二甲苯和0. 5g对苯二酚催化剂，升温至回流搅拌6小时后，减压蒸除溶剂以备循环套用，向 余液中加入200ml乙酸乙酯重结晶，收集所得固体并于50°C真空干燥得(5R，6S，8R，2’ S, 4’ S)-对硝基苄基-3- [4- (1-对硝基苄氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6- [1-(叔 丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮杂双环[3. 2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)固体 14. 46g，收率71. 3%, HPLC纯度98. 5%, HPLC含量98. 1 %，物理性质测定结果同实施例7。实施例10(5R，6S，8R，2，S，4，S)-对硝基苄基-3_[4-(1_对硝基苄 氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(l”R)_羟基乙基]-4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XX)室温下，将上步所得(5R，6S，8R，2’ S，4’ S)-对硝基苄基_3-[4_ (1_对硝基苄氧羰 基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)_ (叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮杂双 环[3. 2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)固体 20. 50g (0. 025mol)溶于 IlOml 四氢呋 喃中，依次加入13ml醋酸溶于IlOml四氢呋喃和19. 58g四丁基氟化铵溶于250ml四氢呋 喃的溶液，室温下搅拌72小时。反应完毕后，冰浴下向反应液中加入160ml饱和碳酸氢钠 水溶液搅拌10分钟，加入500ml 二氯甲烷萃取，分出二氯甲烷层，加入300ml水洗涤二氯甲 烷溶液，加入无水硫酸镁干燥，浓缩回收二氯甲烷，得到黄色固体25. 65g(HPLC外标其中含 式(XX)化合物16. 03g，收率92% )，产物不经进一步纯化直接投入下步反应。实施例11(5R，6S，8R，2，S，4，S)-对硝基苄基-3_[4-(1_对硝基苄 氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(l”R)_羟基乙基]-4-氮杂双环 [3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XX)室温下，将上步所得(5R，6S，8R，2’ S，4’ S)-对硝基苄基_3_[4_ (1_对硝基苄氧羰 基-2-二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(1”R)_ (叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-氮杂双 环[3. 2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XIX)固体 16. 75g (0. 021mol)溶于 50ml N，N-二 甲基甲酰胺中，7. 20g氟化氢铵，升温至40°C，保温搅拌反应48小时后，剧烈搅拌下加入大 量冰水。然后，加入300ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入IOOml水洗涤乙酸乙酯溶液，加 入无水硫酸镁干燥，浓缩回收乙酸乙酯，得到黄色固体18. 21g(HPLC外标其中含式(XX)化 合物12. 92g，收率88. 3% )，产物不经进一步纯化直接投入下步反应。
实施例12(5R，6S，8R，2，S，4，S)_3-[4-(2_二甲胺基羰基)吡咯烷基 硫]-6-[(1”R)_羟基乙基]-4-氮杂双环[3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物(I) 的合成向IL热压釜中加入上步所得(5R，6S，8R，2，S，4，S)-对硝基苄基_3-[4-(1_对 硝基苄氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(l”R)_羟基乙基]-4_氮杂双环 [3. 2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XX)固体 20g(HPLC 定量 12. 5g,0. 018mol), 250ml 四氢呋喃，200ml水，5. 78g 2，6_ 二甲基吡啶(0. 054mol)和2g钯/碳。将所得混合物在 1. SMPa的氢气压下反应1小时。过滤除去催化剂，滤液在搅拌下用800ml丙酮稀释。然后， 在5 15°C下滴加400ml丙酮，滴完后搅拌30分钟，过滤收集晶体，并用50ml丙酮洗涤晶 体，40°C下真空干燥，得到5. 74g (5R，6S，8R，2，S，4，S) -3-[4- (2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基 硫]-6-[(1”R)_羟基乙基]-4-氮杂双环[3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物(I) 的浅黄色晶体，收率73%。化合物(5R，6S，8R，2’ S，4’ S)_3-[4_(2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基 硫]-6-[(1”R)_羟基乙基]-4-氮杂双环[3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物(I) 的物理性质测定结果UVmax H2O nm 297IRmax rar cm—1 :1755，1627，1393，1252，11301HNMR δ (D2O) 1. 25 (3Η, d, J = 6. 4Hz) , 1. 81-1. 96 (1Η, m) , 2. 96 (3Η, s),
3.03 (3Η, s)，3. 14-3. 20 (3Η, m)，3. 31-3. 41 (2Η, m)，3. 62-3. 72 (1H, m)，3. 90-4. 00 (1H, m)，
4.14-4. 26 (2H, m)，4. 63 (1H, t, J = 8. 5Hz)。实施例13(5R，6S，8R，2，S，4，S)_3-[4-(2_二甲胺基羰基)吡咯烷基 硫]-6-[(1”R)_羟基乙基]-4-氮杂双环[3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物(I) 的合成向IL热压釜中加入上步所得(5R，6S，8R，2，S，4，S)-对硝基苄基_3-[4-(1_对 硝基苄氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(l”R)_羟基乙基]-4_氮杂双环 [3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XX)固体 15g (HPLC 定量 9. 75g，0. 014mol)，175ml 四 氢呋喃，140ml水，2. 44g磷酸氢钾(0. 014mol)和1. 56g钯/碳。将所得混合物在1. 8MPa 的氢气压下反应3小时。过滤除去催化剂，滤液在搅拌下用650ml丙酮稀释。然后，在5 15°C下滴加350ml丙酮，滴完后搅拌30分钟，过滤收集晶体，并用50ml丙酮洗涤晶体， 40°C下真空干燥，得到3.98g(5R，6S，8R，2，S，4，S)-3_[4_(2-二甲胺基羰基)吡咯烷基 硫]-6-[(1”R)_羟基乙基]-4-氮杂双环[3. 2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物(I) 的浅黄色晶体，收率65%，物理性质测定结果同实施例12。实施例14(5R，6S，8R，2，S，4，S)_3-[4-(2_二甲胺基羰基)吡咯烷基 硫]-6-[(1”R)_羟基乙基]-4-氮杂双环[3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物(I) 的合成向IL热压釜中加入上步所得(5R，6S，8R，2，S，4，S)-对硝基苄基_3-[4-(1_对 硝基苄氧羰基-2- 二甲胺基羰基)吡咯烷基硫]-6-[(l”R)_羟基乙基]-4_氮杂双环 [3. 2.0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸酯(XX)固体 16g(HPLC 定量 11. 35g，0. 016mol)，200ml 四氢呋喃，160ml水，16. 16g N-甲基吗啉(0. 16mol)和1. 78g钯/碳。将所得混合物在1. SMPa的氢气压下反应1.5小时。过滤除去催化剂，滤液在搅拌下用750ml丙酮稀释。然 后，在5 15°C下滴加400ml丙酮，滴完后搅拌30分钟，过滤收集晶体，并用50ml丙酮洗涤 晶体，40°C下真空干燥，得到4. 06g (5R，6S，8R，2，S，4，S) -3-[4- (2- 二甲胺基羰基)吡咯烷 基硫]-6- [ (1 ” R)-羟基乙基]-4-氮杂双环[3. 2. 0]-庚-2-烯-7-酮-2-羧酸三水合物 (I)的浅黄色晶体，收率58%，物理性质测定结果同实施例12。 本发明不限于以上实施例，根据本发明的任何修改或变型均属于本发明技术及其 等同技术的范围之内。
权利要求
一种美罗培南的制备方法，包括下述步骤1)使式(XVI)化合物和式(XVII)化合物反应得到式(XVIII)化合物；2)使式(XVIII)化合物与有机磷试剂反应生成叶立德，然后在催化剂苯酚或对苯二酚的作用下制备得到式(XIX)化合物；3)使式(XIX)化合物水解得到式(XX)化合物；4)使式(XX)化合物于催化剂和氢气作用下还原生成式(I)美罗培南；反应路线为FSA00000203289300011.tif
2.权利要求1所述的制备方法，其中所述式(XVI)化合物是通过以下步骤制备得到i)使式(IV)化合物与式(XIV)化合物反应得到式(VI)化合物；ii)使式(VI)化合物和式(XV)化合物反应生成式(XVI)化合物； 反应路线为
3.权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤1)的反应在有机溶剂中于碱作用下进 行，碱与式(XVII)化合物的摩尔比为1 2 1，式(XVII)化合物与式(XVI)的摩尔比为 1.5 3 1，所述有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁醚、苯甲醚、 二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈，所述碱为有机碱 或无机碱，无机碱选自氢氧化钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、 碳酸氢钾、磷酸氢钾、氢化钾，有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶、 2，6-二甲基吡啶。
4.权利要求3所述的制备方法，其中所述碱与式(XVII)化合物的摩尔比为2 1，所 述式(XVII)化合物与式(XVI)化合物的摩尔比为1.5 1，所述有机溶剂为甲苯，所述碱为 吡啶。
5.权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤2)的式(XVIII)化合物在惰性溶剂中先 与有机磷试剂反应生成磷叶立德，然后在催化剂的作用下生成式(XIX)化合物，所述有机 磷试剂与式(XVIII)化合物的摩尔比为2 10 1，反应时间为5 12小时，所述惰性溶 剂选自饱和烷烃、芳香烃，所述有机磷试剂选自三苯基磷、三正丁基磷、亚磷酸三乙酯、亚磷 酸三甲酯、亚磷酸三异丙酯或甲基磷酸二乙酯，所述催化剂为苯酚或对苯二酚。
6.权利要求5所述的制备方法，其中所述有机磷试剂与式(XVIII)化合物的摩尔比为 2.5 1，所述有机磷试剂为亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯，惰性溶剂为二甲苯，催化剂为 对苯二酚。
7.权利要求1或5所述的制备方法，其中所述步骤2)进一步包括式(XIX)化合物的重结晶步骤。
8.权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤3)的式(XIX)化合物在有机溶剂中于 酸、含氟化合物或其混合物的作用下水解得到式(XX)化合物，所述有机溶剂选自四氢呋 喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮，所述酸为有机酸或无 机酸，所述含氟化合物为氟化氢铵或四丁基氟化铵。
9.权利要求8所述的制备方法，其中所述式(XIX)化合物在四氢呋喃溶剂中于四丁基 氟化铵和醋酸的作用下水解得到式(XX)化合物。
10.权利要求1所述的制备方法，其中所述步骤4)的反应是在有机溶剂或含水有机溶 剂中于碱存在下进行，所述催化剂选自钯、钯/碳或氢氧化钯，所述碱为无机碱或有机碱， 有机溶剂选自醇类、醚类、有机酸中的一种或其任一混合物。
11.权利要求9所述的制备方法，其中所述的碱与式(XX)化合物摩尔比为1 10 1。
12.权利要求11所述的制备方法，其中所述的碱与式(XX)化合物的摩尔比为1 4 1。
13.权利要求9所述的制备方法，其中所述催化剂为钯/碳。
14.权利要求1所述的制备方法，包括下述步骤1)将式(XVI)化合物溶于甲苯，加入式(XVII)化合物和吡啶，反应得到式(XVIII)化 合物，吡啶与式(XVII)化合物的摩尔比为2 1，式(XVII)化合物与式(XVI)的摩尔比为 1. 5 1 ；2)使式(XVIII)化合物溶于二甲苯，加入对苯二酚和亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯， 反应后除去溶剂并重结晶得到式(XIX)化合物，其中亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯与式 (XVIII)化合物的摩尔比为2. 5 1 ；3)使式(XIX)化合物溶于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵和醋酸使式(XIX)化合物水 解得到式(XX)化合物；4)使式(XX)化合物在2，6-二甲基吡啶和钯/碳作用下，于氢气压下还原生成式(I) 的美罗培南，其中2，6-二甲基吡啶与式(XX)化合物的摩尔比为1 4 1。
全文摘要
本发明提供了一种美罗培南的制备方法，包括下述步骤1)使式(XVI)化合物和式(XVII)化合物反应生成式(XVIII)化合物；2)使式(XVIII)化合物与有机磷试剂反应生成叶立德，然后在催化剂苯酚或对苯二酚的作用下制备得到式(XIX)化合物；3)使式(XIX)化合物水解得到式(XX)化合物；4)使式(XX)化合物于催化剂和氢气作用下还原生成式(I)的美罗培南。本发明采用的方法其合成路线较短，操作简便，原料简单易得，而且不需应用贵金属铑催化剂。
文档编号C07D477/06GK101891746SQ20101023529
公开日2010年11月24日 申请日期2008年8月29日 优先权日2008年8月29日
发明者卢兆强, 张恒利, 邹灼天, 陈曦, 龙利松 申请人:深圳市海滨制药有限公司