专利名称：(s)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐 及其应用，具体涉及其在(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶制备中的应用。
背景技术：
式(V )化合物为具有光学活性的贝他斯汀，化学名为(S)-4-[4-[(4-氯苯基) 吡啶-2-基甲氧基]哌啶-1-基]丁酸，是组胺H1受体拈抗剂，可用于治疗过敏性鼻炎等 过敏性疾病，作用迅速，选择性高，没有以往抗过敏药产生镇静的不良反应。式(I )化合 物化学名为(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶，是制备式(V)化合物的
关键中间体。 CN1446812A、CN1242013A报道了一种式(I )化合物的制备方法，是以式(II )所 示的外消旋哌啶化合物为原料，以式(Vn)所示的丙酸化合物或者光学活性的N-酰基-氨 基酸为光学拆分剂，通过利用所形成的两种非对映体盐在溶解性上的差异，分离并收集非 对映盐之一，使产生的盐离解，而制得式(I )化合物。此法所用拆分剂结构复杂不易工业 化生产，且生产收率和光学纯度与对映体面杂质均不理想。
发明内容
本发明要解决的首要技术问题在于提供一种(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基) 甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐，该化合物能用以制备高光学纯度的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡 啶-2-基)甲氧基]哌啶。本发明所述的⑶-4-[(4_氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐， 本发明要解决的第二个技术问题是将所述的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基) 甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐应用于制备式(I )所示的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基) 甲氧基]哌啶中，提供一条生产成本低、所用原料易得、适于工业化生产的(S)-4-[(4-氯 苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶的制备方法，本发明方法能得到光学纯度很高的 (S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶产品，光学纯度在99. 5%以上。为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案一种式(I )所示的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶的制备方 法，包括如下步骤式(II )所示的(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶与 式(III)所示的羟基苯丙酸在酮溶剂中反应得到两种非对映体盐，分离得到式(IV)所示的 (S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐，使(S)-4-[(4-氯苯基) (吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐离解，即得到所述的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡 啶-2-基)甲氧基]哌啶； 进一步，所述的酮溶剂优选为C3 C8的酮，更优选为丙酮、丁酮或环己酮。进一步，所述的(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶与羟基苯丙酸 的投料摩尔比为1 0. 5 3.5，优选1 0.5 1.2。
进一步，所述的酮溶剂的用量以(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌 啶的质量计推荐为5. 5 7. 5ml/g。进一步，所述的(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶与羟基苯丙酸 在酮溶剂中于_15°C 135°C的温度条件下进行反应，优选在回流温度下进行反应。本发明所述的(RS)-4_[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶与羟基苯丙 酸在酮溶剂中反应得到两种非对映体盐，这两种非对映体盐在酮溶剂中具有不同的溶解 性，利用他们在溶解性上的差别即可分离两种非对映体盐，其中(S)-4-[(4-氯苯基)(吡 啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐在酮溶剂中溶解度较小，从反应体系中析出。本发 明一般在反应完全后调整温度到15 26°C析出晶体。为提高产品的纯度，本发明可对分离得到的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基) 甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐进行精制处理，然后再进行离解。所述的精制处理可以采用重 结晶，重结晶溶剂可选用酮类溶剂(如丙酮、丁酮、环己酮等)。重结晶次数可以根据所要求 的产品纯度而定。进一步，所述的离解具体包括如下步骤在水溶剂中，控制pH在9 14条件下用 无机碱处理(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐，然后用萃取 溶剂A萃取，萃取液浓缩即得到所述的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶。更进一步，在离解过程中，所述的无机碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢氧 化钠。更进一步，在离解过程中，所述的萃取溶剂A为酯类溶剂，优选乙酸乙酯。进一步，为了回收羟基苯丙酸并进一步提高产品纯度，所述的离解包括如下步骤 在水溶剂中，用盐酸调节PH至1 5(优选2 3)处理⑶-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基) 甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐，然后用有机溶剂洗涤，所得水层加入无机碱调节pH至9 14(优选9 11)进行处理，再用萃取溶剂B萃取，萃取液浓缩即得到所述的(S)-4-[(4-氯 苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶。更进一步，在离解过程中，所述的无机碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢氧 化钠。更进一步，在离解过程中，所述的有机溶剂或萃取溶剂B独立选自酯类溶剂，优选
乙酸乙酯。与现有技术相比，本方法所有原料简单，光学拆分收率高，光学杂质能控制在 0.5%以内，具有生产成本低、所用原料易得、易于工业化生产等特点。
图1是(S) -4- [ (4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐的红外光 谱图。
具体实施例方式下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限 于此实施例1
向250ml四口反应瓶中加入7. 3g (RS) ~4~ [ (4~氯苯基)(吡啶_2_基)甲氧基]哌 啶，2. 4g羟基苯丙酸和50ml丙酮搅拌，升温至回流，溶清后保温反应2小时，保温结束后降 温至23°C (士2°C )析晶，继续搅拌结晶2小时，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，滤干得粗品2. 5g。将以上粗品加到250ml的四口瓶中，加入25倍体积的丙酮，搅拌升温，完全溶清 后降温析晶，析出固体后搅拌2小时，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，滤干的湿品再进行精制，重 复3次，得干品1.4g，即为⑶-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸 盐。⑶-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐的结构表征如下 1H-WR(D2O) δ 8. 34 (d, J = 4. 4Hz, 1H)，7· 78 (t, J = 5. 8Hz, 1H)，7· 52 (d, J = 8. OHz, 1Η)， 7. 27 (m, 10Η)，5· 64 (s, 1Η)，4· 17 (dd, J = 4. 4Hz, 1Η)，3· 72 (m, 1Η)，3· 27(m，2H)，2· 89 (m, 3Η), 2. 89 (m, 1Η), 1. 98 (m, 2Η) and 1.85(m，2H)。红外光谱图如图 1 所示。将上述干品加到IOOml四口瓶中，加入20ml纯化水，搅拌，完全溶清后滴加约3ml 2N的稀盐酸，调pH = 2，搅拌30min，加入乙酸乙酯洗涤水层，分去有机层，水层转至IOOml 四口反应瓶中，滴加5N NaOH水溶液约2. 5ml，调pH = 10，搅拌30min。水层用乙酸乙酯萃 取，有机层用饱和盐水洗涤，分去水层，用元明粉干燥有机层，浓缩有机层得料液0. 9g，即为 产物(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶，光学纯度99. 7%，R对映体0.30%。实施例2 向250ml四口反应瓶中加入7. 3g (RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌 啶，4. Og羟基苯丙酸和50ml 丁酮搅拌，升温至回流，溶清后保温反应2小时，保温结束后降 温至20°C (士2°C )析晶，继续搅拌结晶2小时，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，滤干得粗品2. 3g。将以上粗品加到250ml的四口瓶中，加入18倍体积的丁酮，搅拌升温，完全溶清 后降温析晶，析出固体后搅拌2小时，抽滤，滤饼用丁酮淋洗，滤干的湿品再进行精制，重复 3次，得干品1.3g，即为⑶-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐。 1H-WR(D2O) δ 8. 34 (d, J = 4. 4Hz, 1H)，7· 78 (t, J = 5. 8Hz, 1H)，7· 52 (d, J = 8. OHz, 1Η)， 7. 27 (m, 10Η)，5· 64 (s, 1Η)，4· 17 (dd, J = 4. 4Hz, 1Η)，3· 72 (m, 1Η)，3· 27(m，2H)，2· 89 (m, 3Η)，2. 89 (m, 1Η)，1. 98 (m, 2Η) and 1. 85 (m, 2Η).将上述干品加到IOOml四口瓶中，加入20ml纯化水，搅拌，完全溶清后滴加3ml 2N 的稀盐酸，调PH = 2，搅拌30min，加入15ml乙酸乙酯，搅拌5min分层，水层用乙酸乙酯洗 涤，分去有机层，水层转至IOOml四口反应瓶中，滴加5N NaOH水溶液2. 5ml JjfpH= 10，搅 拌30min，加入乙酸乙酯，搅拌30min，分层。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱 和盐酸洗涤，分去水层，有机层用元明粉干燥2小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液浓缩 (45_0.09MPa)，浓缩至干，得残液0.85g，即为产物(S)-4-[ (4-氯苯基)(吡啶-2-基) 甲氧基]哌啶，光学纯度99.6%，R对映体0.40%。。实施例3 向250ml四口反应瓶中加入7. 3g (RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基] 哌啶，4. Og羟基苯丙酸和50ml丙酮搅拌，升温至回流，完全溶清后保温反应2小时，保温结 束后降温至20°C (士2°C)析晶，析出固体后搅拌2小时，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，滤干得粗 品 2. 6g。将以上粗品加到250ml的四口瓶中，加入18倍体积的丙酮，搅拌升温，完全溶清后 降温析晶，析出固体后搅拌2小时，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，滤干的湿品再进行精制，重复3次，得干品1.45g，即为(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐。 1H-WR(D2O) δ 8. 34 (d, J = 4. 4Hz, 1H)，7· 78 (t, J = 5. 8Hz, 1H)，7· 52 (d, J = 8. OHz, 1Η)， 7. 27 (m, 10Η)，5· 64 (s, 1Η)，4· 17 (dd, J = 4. 4Hz, 1Η)，3· 72 (m, 1Η)，3· 27(m，2H)，2· 89 (m, 3Η)，2. 89 (m, 1Η)，1. 98 (m, 2Η) and 1. 85 (m, 2Η). 将上述干品加到IOOml四口瓶中，加入20ml纯化水，搅拌，完全溶清后滴加3ml 2N的稀盐酸，调pH = 2，搅拌30min，加入乙酸乙酯，搅拌5min分层，水层用乙酸乙酯洗涤， 分去有机层，水层转至IOOml四口反应瓶中，滴加5N NaOH水溶液2. 5ml JjfpH = 10，搅拌 30min,加入15ml乙酸乙酯，搅拌30min，分层。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用 饱和盐酸洗涤，分去水层，有机层用元明粉干燥2小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液浓 缩(45-0. 09MPa)，浓缩至干，得残液0. 93g，即为产物(S)_4_[ (4-氯苯基)(吡啶-2-基) 甲氧基]哌啶，光学纯度99. 5 %，R对映体0. 45 %。
权利要求
(S) 4 [(4 氯苯基)(吡啶 2 基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐，其结构如式(Ⅳ)所示FDA0000024856870000011.tif
2.如权利要求1所述的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙 酸盐在制备式(I )所示的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶中的应用， 所述的⑶-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶的制备包括如下步骤式(II ) 所示的(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶与式(III)所示的羟基苯丙酸 在酮溶剂中反应得到两种非对映体盐，分离得到式(IV)所示的⑶-4-[(4-氯苯基)(吡 啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐，使(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌 啶羟基苯丙酸盐离解，即得到所述的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶；
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述的酮溶剂为C3 C8的酮。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述的酮溶剂为丙酮、丁酮或环己酮。
5.如权利要求2 4之一所述的应用，其特征在于所述的(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡 啶-2-基)甲氧基]哌啶与羟基苯丙酸的投料摩尔比为1 0.5 3.5。
6.如权利要求2 4之一所述的应用，其特征在于所述的酮溶剂的用量以 (RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶的质量计为5.5 7.5ml/g。
7.如权利要求2 4之一所述的应用，其特征在于所述的(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡 啶-2-基)甲氧基]哌啶与羟基苯丙酸在酮溶剂中于_15°C 135°C的温度条件下进行反应。
8.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述的离解具体包括如下步骤在水溶剂中， 控制PH在9 14条件下用无机碱处理(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶 羟基苯丙酸盐，然后用萃取溶剂A萃取，萃取液除去萃取溶剂即得到所述的(S)-4-[(4-氯 苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶。
9.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述的离解具体包括如下步骤在水溶剂中， 用盐酸调节PH至1 5处理(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙 酸盐，然后用有机溶剂洗涤，所得水层加入无机碱调节PH至9 14进行处理，再用萃取溶 剂B萃取，萃取液除去萃取溶剂即得到所述的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基] 哌啶。
10.如权利要求8或9所述的应用，其特征在于所述的无机碱为氢氧化钠，所述的有机 溶剂或萃取溶剂A或萃取溶剂B各自独立选自酯类溶剂。
全文摘要
本发明公开了(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐及其应用，所述(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐的结构如式(Ⅳ)所示，其可应用于制备式(Ⅰ)所示的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶，制备步骤包括(RS)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶与式(Ⅲ)所示的羟基苯丙酸在酮溶剂中反应得到两种非对映体盐，分离得到(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐，使(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐离解，即得到所述的(S)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶。本方法所有原料简单，光学拆分收率高，光学杂质能控制在0.5％以内，具有生产成本低、所用原料易得、易于工业化生产等特点。
文档编号C07D401/12GK101928278SQ20101025975
公开日2010年12月29日 申请日期2010年8月23日 优先权日2010年8月23日
发明者刘俊涛, 屠雄飞 申请人:浙江燎原药业有限公司