专利名称：5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，属于精细化工技术领域。
背景技术：
5-甲基吡嗪-2-羧酸是用于合成降血糖药格列吡嗪和降血脂、降压药阿昔莫司的重要中间体。其制备方法早期有二氨基丁二腈法，因原料合成需要高温高压且有剧毒而遭淘汰；电解法则难以实现大规模的工业化；发酵法受外界环境的影响，且产品的纯度较低。 这三种方法现在已经不再使用。现行的方法最多的是以2，5_ 二甲基吡嗪为原料，先经过双氧水氧化得到N-氧代-2，5-二甲基吡嗪，然后与乙酸酐反应生成2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪，然后碱性水解得到2-羟甲基-5-甲基吡嗪，最后经过高锰酸钾氧化得到目标产物。这种方法收率比较低， 仅为18%。近年来很多人尝试一步法制备5-甲基吡嗪-2-羧酸，例如ZL02100880.9以2， 5- 二甲基吡嗪为原料，用KMn04在抑制剂的存在下一步氧化得到产物，但很难控制另一个甲基的氧化程度；化学试剂，2008，30 (11)，869-870报道以2，5- 二甲基吡嗪为原料，在NBS 的存在下，通过红外灯间歇照射能够一步制得产物，这种方法无法得到放大应用。此外，还有人尝试不用2，5-二甲基吡嗪，而以丙酮醛和邻苯二胺为原料经过环合、氧化、酸化、脱羧等步骤制得产品(ZL02137987.4)，这种方法步骤繁琐，所用原料成本高，收率66%。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，采用易得的原材料，以简化的工序制得成品。本发明的目的通过以下技术方案来实现5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，以2，5- 二甲基吡嗪为原料，特点是首先，将2，5_ 二甲基吡嗪加入反应器中，加入了 N-卤代丁二酰亚胺，以过氧苯甲酰为引发剂，四氯化碳为溶剂，回流反应，生成2-卤甲基-5-甲基吡嗪。然后，过滤出催化剂，将滤液蒸干后加入乙醇和醋酸钠或醋酸钾，回流反应，得到酰化物；再加入无机碱，进行水解反应，用乙醚萃取后蒸干得到2-羟甲基-5-甲基吡嗪。将上述2-羟甲基-5-甲基吡嗪溶于水中，滴加KMnOpK溶液，进行氧化反应，反应结束后过滤，蒸干后用浓盐酸酸化，过滤，烘干得到5-甲基吡嗪-2-羧酸。进一步地，上述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其中，所述N-卤代丁二酰亚胺为NBS或NCS，与2，5_ 二甲基吡嗪的摩尔比为(1 1.2) 1。更进一步地，上述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其中，过氧苯甲酰与2，
35-二甲基吡嗪的摩尔比为(0. 1 0.5) 1。更进一步地，上述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其中，卤化反应回流时间为 2 10小时。更进一步地，上述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其中，所述无机碱为NaOH、 KOH、K2CO3> Na2C03、KHCO3> NaHC03。再进一步地，述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其中，氧化反应的温度为 15 25°C ；时间为0. 5 2小时。本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在①采用2，5_ 二甲基吡嗪为原料，与N-卤代丁二酰亚胺在引发剂过氧苯甲酰的存在下能够得到2-卤甲基-5-甲基吡嗪，收率高，操作简便，无需分离出2-卤甲基-5-甲基吡嗪，即可以进行下一步的酰化反应。②水解及氧化反应均采用常见易得的原料，工艺操作简便，收率高。整个反应总收率可达60 %，产品纯度为99. 0 %，易于实现规模化的生产。
下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明图1 反应方程式
具体实施例方式本发明提出一种新的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，以2，5_ 二甲基吡嗪为原料，加入了 N-卤代丁二酰亚胺，以过氧苯甲酰为引发剂，四氯化碳为溶剂，回流反应，生成2-卤甲基-5-甲基吡嗪；然后，过滤出催化剂，将滤液蒸干后加入乙醇和醋酸钠或醋酸钾，回流反应，得到酰化物；再加入无机碱，进行水解反应，用乙醚萃取后蒸干得到2-羟甲基-5-甲基吡嗪；将上述2-羟甲基-5-甲基吡嗪溶于水中，滴加KMnO4水溶液，进行氧化反应，反应结束后过滤，蒸干后用浓盐酸酸化，过滤，烘干得到5-甲基吡嗪-2-羧酸。整个过程无需分离结晶出中间产品，且工艺条件温和，操作安全简便，收率高，有效地降低该产品的生产成本，减少污染，提高了产品质量。具体的工艺过程为首先，在氮气保护下将2，5_ 二甲基吡嗪、N-卤代丁二酰亚胺、 过氧苯甲酰加入到四氯化碳中，2，5_ 二甲基吡嗪、N-卤代丁二酰亚胺、过氧苯甲酰的摩尔比为1 (1 1.2) (0.1 0.5)，缓慢加热至回流，反应2 10小时，反应完毕后，过滤，将滤液蒸馏，往蒸馏剩余物中加入乙醇，搅拌，加入醋酸钠或者醋酸钾，在氮气保护下加热至回流，反应1 2小时，再加入无机碱进行水解反应，反应完毕后加入乙醚萃取，收集有机层进行蒸馏。将蒸馏剩余物溶解到水中，冷却至15 25°C，滴加KMnO4水溶液，滴加完毕后反应0.5 2小时。过滤，热水洗涤。浓缩水溶液，并用盐酸在0 5°C酸化，反应结束， 过滤、水洗、干燥得到产品。实施例1 在配有外浴、机械搅拌、温度计、氮气保护装置的500ml四颈瓶中投入200mlCCl4， 开启搅拌，缓慢加入2，5-二甲基吡嗪21.68、肌535. 6g、过氧苯甲酰4. Sg。缓慢加热至回流， 反应2小时。反应结束冷却、过滤。滤液蒸馏至干，加入乙醇400ml，转移至反应瓶中，加入醋酸钠15g，缓慢加热至回流，反应2小时。反应结束冷却，加入Na0H6. 4g，搅拌反应1小时。反应结束后过滤、用乙醚200ml*3
进行萃取，合并有机层蒸馏。将蒸馏剩余物溶解于适量的水中，滴加配置好的KMnO4水溶液(KMnO4 水= 26g 400g)，控制温度15°C，滴加完毕在此温度下反应2小时。反应完毕过滤，MnO2用热水洗涤，合并滤液，蒸馏至IOOml左右，冷却至0 5°C，加入盐酸酸化至pHl 2，搅拌2小时后过滤，水洗，干燥得5-甲基吡嗪-2-羧酸16. Ig,总收率53%，产品纯度98. 3%。实施例2 在配有外浴、机械搅拌、温度计、氮气保护装置的500ml四颈瓶中投入200mlCC14， 开启搅拌，缓慢加入2，5-二甲基吡嗪21.68、肌539. 2g、过氧苯甲酰9. 6g。缓慢加热至回流， 反应4小时。反应结束冷却、过滤。滤液蒸馏至干，加入乙醇400ml，转移至反应瓶中，加入醋酸钠15g，缓慢加热至回流，反应2小时。 反应结束冷却，加入Na2C0317g，搅拌反应1小时。反应结束后过滤、用乙醚200ml*3
进行萃取，合并有机层蒸馏。将蒸馏剩余物溶解于适量的水中，滴加配置好的KMnO4水溶液(KMnO4 水= 26g 400g)，控制温度25°C，滴加完毕在此温度下反应0. 5小时。反应完毕过滤，MnO2用热水洗涤，合并滤液，蒸馏至IOOml左右，冷却至0 5°C，加入盐酸酸化至pHl 2，搅拌2 小时后过滤，水洗，干燥得5-甲基吡嗪-2-羧酸18. 2g，总收率60%，产品纯度99. 1 %。实施例3 在配有外浴、机械搅拌、温度计、氮气保护装置的500ml四颈瓶中投入200mlCCl4， 开启搅拌，缓慢加入2，5_ 二甲基吡嗪21. 6g、NCS26. 7g、过氧苯甲酰24. 2g。缓慢加热至回流，反应6小时。反应结束冷却、过滤。滤液蒸馏至干，加入乙醇400ml，转移至反应瓶中，加入醋酸钾16g，缓慢加热至回流，反应2小时。反应结束冷却，加入K0H9g，搅拌反应1小时。反应结束后过滤、用乙醚200ml*3进
行萃取，合并有机层蒸馏。将蒸馏剩余物溶解于适量的水中，滴加配置好的KMnO4水溶液(KMnO4 水= 26g 400g)，控制温度25°C，滴加完毕在此温度下反应1小时。反应完毕过滤，MnO2用热水洗涤，合并滤液，蒸馏至IOOml左右，冷却至0 5°C，加入盐酸酸化至pHl 2，搅拌2小时后过滤，水洗，干燥得5-甲基吡嗪-2-羧酸16. 4g，总收率力4%，产品纯度98. 6%0实施例4 在配有外浴、机械搅拌、温度计、氮气保护装置的500ml四颈瓶中投入200mlCCl4， 开启搅拌，缓慢加入2，5- 二甲基吡嗪21. 6g、NCS32. 0g、过氧苯甲酰14. 5g。缓慢加热至回流，反应3小时。反应结束冷却、过滤。滤液蒸馏至干，加入乙醇400ml，转移至反应瓶中，加入醋酸钾16g，缓慢加热至回流，反应2小时。反应结束冷却，加入K2C0325g，搅拌反应1小时。反应结束后过滤、用乙醚200ml*3
进行萃取，合并有机层蒸馏。将蒸馏剩余物溶解于适量的水中，滴加配置好的KMnO4水溶液(KMnO4 水= 26g 400g)，控制温度20°C，滴加完毕在此温度下反应1小时。反应完毕过滤，MnO2用热水洗涤，合并滤液，蒸馏至IOOml左右，冷却至0 5°C，加入盐酸酸化至pHl 2，搅拌2小时后过滤，水洗，干燥得5-甲基吡嗪-2-羧酸17. 6g，总收率58%，产品纯度98. 8%。
权利要求
1.5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，以2，5-二甲基吡嗪为原料，其特征在于首先，将2，5-二甲基吡嗪加入反应器中，加入了 N-卤代丁二酰亚胺，以过氧苯甲酰为引发剂，四氯化碳为溶剂，回流反应，生成2-卤甲基-5-甲基吡嗪；然后，过滤出催化剂，将滤液蒸干后加入乙醇和醋酸钠或醋酸钾，回流反应，得到酰化物；再加入无机碱，进行水解反应，用乙醚萃取后蒸干得到2-羟甲基-5-甲基吡嗪；将上述2-羟甲基-5-甲基吡嗪溶于水中，滴加KMnO4水溶液，进行氧化反应，反应结束后过滤，蒸干后用浓盐酸酸化，过滤，烘干得到5-甲基吡嗪-2-羧酸。
2.根据权利要求1所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其特征在于所述N-卤代丁二酰亚胺为NBS或NCS，与2，5-二甲基吡嗪的摩尔比为(1 1.2) 1。
3.根据权利要求1所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其特征在于过氧苯甲酰与2，5_ 二甲基吡嗪的摩尔比为(0. 1 0.5) 1。
4.根据权利要求1所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其特征在于卤化反应回流时间为2 10小时。
5.根据权利要求1所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其特征在于所述无机碱为 NaOH、KOH、K2CO3 > Na2C03、KHCO3> NaHC03。
6.根据权利要求1所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其特征在于氧化反应的温度为15 25°C ；时间为0. 5 2小时。
全文摘要
本发明提供一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，以2，5-二甲基吡嗪为原料，与N-卤代丁二酰亚胺在过氧苯甲酰的存在下发生卤代反应，生成2-卤甲基-5-甲基吡嗪，然后与醋酸钠或醋酸钾发生酰化反应，在碱的存在下水解成2-羟甲基-5-甲基吡嗪，然后用高锰酸钾进行氧化得到产品。工业上可以实现一锅煮，产品纯度可达98％，总收率60％，工艺操作简便，易于实现规模化生产。
文档编号C07D241/24GK102382066SQ20101026641
公开日2012年3月21日 申请日期2010年8月30日 优先权日2010年8月30日
发明者王德武 申请人:苏州洪瑞医药科技有限公司