专利名称：一类含2,5-取代杂环基砜类衍生物及其合成方法和应用的制作方法
技术领域：
本发 明涉及化工和农药，具体技术是一类砜类衍生物及其合成方法和应用。
背景技术：
几丁质又名壳多糖，是由N-乙酰-D-葡萄糖胺聚合而成的均一多糖，广泛存在于 昆虫、甲壳类硬壳、真菌细胞壁和一些绿藻中而不存在于植物和脊椎动物中的物质。几丁质 是绝大多数真菌(子囊菌、担了菌和半知菌)细胞壁的主要成分，构成细胞壁质量的3% — 60%，处于丝状真菌细胞壁最内层，临近质膜，呈放射状。几丁质与真菌菌丝的生长关系密 切，是真菌菌丝尖端延长部位的主要组分，几丁质被几丁质合成酶和几丁质酶所调节，几丁 质合成酶负责几丁质的合成，几丁质酶负责几丁质的降解。真菌出芽生殖过程中需要几丁 质酶降解子母细胞之间的隔以完成其生殖过程[Agric. Biol. Chem. 1990,54. 1333]。另外还 有研究表明在丝状真菌的生长中，几丁质和葡聚糖纤维同时在菌丝的顶端合成。而在成熟 的细胞壁中，多糖交叉连接，形成了几丁质葡聚糖混合纤维，还可能被其他多糖和蛋白质层 覆盖。因此，在菌丝顶端部分，裸露的几丁质链容易被几丁质酶水解，当与β-1，3-葡聚糖 酶结合时，其作用尤为突出[Plant Physiol. 1988，88，936]。同时由于哺乳动物机体的生命 代谢不需要几丁质代谢系统，故以几丁质酶作为靶标的新型生物农药具有对人、畜无害的 优点。随着对几丁质和几丁质酶认识的系统深入，人们发现任何能干扰几丁质生物合成 或沉积的物质都会对真菌的正常生理活动造成影响，以几丁质酶抑制剂作为新型杀虫剂、 抗真菌剂具有较大的开发前景。最初的几丁质酶抑制剂是从微生物代谢产物中筛选出的，如阿洛菌素 (allosamidin)，后来人们对几丁质酶抑制剂与几丁质酶之间相互作用进行了结构学研究， 发现了化合物CI-4、argadin、argifin等与几丁质酶相互作用方式且阐明了作用的空间结 构，这为人工设计几丁质酶抑制剂奠定了坚实的基础。然而，目前的几丁质酶抑制剂主要是来源有限、人工合成难度较大、大量生产成本 高的天然产物。因此，寻找易于控制、具有成药性的合成几丁质酶抑制剂是开发新农药的一砜类化合物具有广谱生物活性，在医药方面具有抗结核、抗炎、抗增生、抗感染、抗 HIV-I ；在农药方面具有杀虫、抗菌、除草等生物活性。2007年本课题组以天然产物中筛选 出的先导化合物没食子酸为起始原料，设计合成一系列新的含1，3，4_噁(噻)二唑基砜 (亚砜)衍生物，采用生长速率法，以半夏立枯病原菌(R. solani)、小麦赤霉病菌(G. zeae)、 黄瓜灰霉病原菌(B. cinerea)、油菜菌核病菌(S. sclerotiorum)等土传病害及迁徙性植物 病害为测试对象，对部分目标化合物进行了抑菌活性研究。发现部分目标化合物的EC5tl值 在2. 9-23. 3 μ g/mL之间，具有很好的抑制活性。初步机理研究表明这类化合物能够降低几 丁质的分解产物(N-乙酰葡萄糖胺)的含量，这说明所得到的砜类化合物是潜在的几丁质 酶抑制剂。[Bioorg. Med. Chem. 2007,15, 3981 ；Bioorg. & Med. Chem. 2008,16, 3632.]。专利US 5166165报道系列化合物a在IOOppm浓度下对草莓灰霉病菌和黑星病菌具有较好的抑
制活性。
权利要求
1.一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物，其特征是具有如下的通式
2.根据权利要求1所述一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物，其特征是上述C1-5烷 基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；上述 C2-5的烯基是指乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基或新戊烯基； 上述C2-5的酯基为甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸丙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基或乙酸 丙酯基；上述卤原子为氟、氯或溴。
3.根据权利要求1、2所述的一类含2，5_取代杂环基砜类衍生物，其特征是已合成的化 合物包括1-1. 2-(甲基磺酰基)-5-(3-硝基-4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑 1-2. 2-(乙基磺酰基)-5-(3-硝基-4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑 1-3. 2-(甲基磺酰基)-5-(2,4- 二甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑 1-4. 2-(乙基磺酰基)-5-(2，4- 二甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑 1-5. 2-(甲基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑 1-6. 2-(乙基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑 1-7. 2-(甲基磺酰基)-5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑 1-8. 2-(乙基磺酰基)-5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑 1-9. 2-(甲基磺酰基)-5-(3,4- 二氟苯基)-1,3,4-噁二唑 1-10. 2-(乙基磺酰基)-5-(3,4- 二氟苯基)-1,3,4-噁二唑 1-11. 2-(甲基磺酰基)-5-(2-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑 1-12. 2-(乙基磺酰基)-5- (2-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑 1-13. 2-(甲基磺酰基)-5-(2,3,4-三氟苯基)-1,3,4-噁二唑 1-14. 2-(乙基磺酰基)-5-(2,3,4-三氟苯基)-1,3,4-噁二唑 1-15. 2-(甲基磺酰基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑 1-16. 2-(乙基磺酰基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑 1-17. 2-(甲基磺酰基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑1-18.2-乙基磺酰基-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑1-19.2-甲基磺酰基-5-环己基-1，3，4-噁二唑1-20.2-乙基磺酰基-5-环己基-1，3，4-噁二唑1-21.2-甲基磺酰基-5-(吡啶-3-基)_1，3，4-噁二唑1-22.2-乙基磺酰基-5-(吡啶-3-基)_1，3，4-噁二唑1-23.2-甲基磺酰基-5-(吡啶-4基)-1，3，4-噁二唑1-24.2-乙基磺酰基-5-(吡啶-4基)-1，3，4-噁二唑1-25.2-甲基磺酰基-5-(呋喃-2基)-1，3，4_噁二唑1-26.2-乙基磺酰基-5-(呋喃-2基)-1，3，4_噁二唑1-27.2-甲基磺酰基-5-(对氯苄基)_1，3，4-噁二唑1-28.2-乙基磺酰基-5-(对氯苄基)_1，3，4-噁二唑II-1.2-甲基磺酰基-5-(2,4- 二氯苯基)-1，3，4-噻二唑II-2.2-乙基磺酰基-5-(2,4- 二氯苯基)-1，3，4-噻二唑II-3.2-甲基磺酰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑11-4.2-乙基磺酰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑II-5.2-甲基磺酰基-5-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑II-6.2-乙基磺酰基-5-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑。
4.根据权利要求1-3之一所述的一类含2，5_取代杂环基砜类衍生物，其中优选出具有 高活性的化合物为1-3. 2-(甲基磺酰基)-5-(2,4- 二甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑1-5. 2-(甲基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑1-6. 2-(乙基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑1-7. 2-(甲基磺酰基)-5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑1-25. 2-(甲基磺酰基)-5-(吡啶-4基)-1，3，4-噁二唑I-27.2-(甲基磺酰基)-5-(呋喃-2基)-1，3，4-噁二唑II-3.2-(甲基磺酰基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑。
5.按照权利要求1-3之一所述的一类含2，5_取代杂环基砜类衍生物的制备方法，其特 征是系列化合物I的制备工艺步骤和条件依次为(1)不同取代酸甲酯中间体的制备以不同的有机酸和无水甲醇为原料，在浓硫酸催 化下回流反应6-10小时，减压脱甲醇，饱和碳酸氢钠水溶液调ph = 7后分液得到不同的甲 酸甲酯；(2)不同取代的甲酰胼中间体的制备以不同的甲酸甲酯溶于甲醇，然后缓慢加 40% -80%水合胼，回流反应完全为止，冷却后析出不同取代的甲酰胼；(3)2-巯基-5-取代-1，3，4-噁二唑中间体的制备以上述制备的甲酰胼和Κ0Η、二硫 化碳为原料，乙醇为溶剂，回流反应完全，脱乙醇，调PH = 5得到2-巯基-5-取代-1，3， 4-噁二唑；(4)2-硫醚-5-取代-1，3，4-噁二唑中间体的制备以上述2-巯基-5-取代-1，3，4-噁 二唑为原料，加氢氧化钠水溶解后，与1-2被摩尔量的硫酸二甲(乙)酯反应得到相应的硫 醚化合物；(5)2-甲基(乙基)磺酰基-5-取代-1，3，4-噁二唑的制备以相应的硫醚为原料，溶解 于冰醋酸中，2% -7%高锰酸钾水溶液或者30%双氧水氧化得到相应的砜类化合物。
6.按照权利要求1-3之一所述的一类含2，5_取代杂环基砜类衍生物的制备方法，其特 征是系列化合物II的制备工艺步骤和条件依次为(1)不同取代酸甲酯中间体和甲酰胼中间体的制备和系列I化合物的制备工艺步骤和 条件相同；(2)不同酰胼基二硫代甲酸钾中间体的制备取甲酰胼、无水乙醇，氢氧化钾，搅拌溶 解后。室温下滴加二硫化碳，快速搅拌证。抽滤，用无水乙醇洗涤，得白色固体。用甲醇重 结晶得中间体酰胼基二硫代甲酸钾。(3)2-巯基-5-取代基-1，3，4-噻二唑中间体的制备在冰盐水浴下，用移液管吸取硫 酸加入到三口圆底烧瓶中。在搅拌下加入上述钾盐，控温<3°C。加完后，待全部固体溶解， 再搅拌90分钟，然后将反应物以细流状慢慢倒入的冰水中，产物沉淀出来，抽滤，用适量水 洗涤，固体用10%氢氧化钠溶液溶解，滤去不溶物再用盐酸酸化，得白色固体。用乙醇和二 氯甲烷重结晶得无色针状晶体2-巯基-5-取代基-1，3，4-噻二唑；(4)2-硫醚-5-取代-1，3，4-噻二唑中间体的制备以上述2-巯基-5-取代_1，3，4-噻 二唑为原料，加氢氧化钠水溶液溶解，1-2被摩尔量的硫酸二甲(乙)酯反应得到相应的硫 醚化合物；(5)2-甲基(乙基)磺酰基-5-取代-1，3，4-噻二唑的制备以相应的硫醚为原料，溶 解于冰醋酸中，2% -7%高锰酸钾水溶液或者30%双氧水氧化得到相应的砜类化合物。
7.根据权利要求1-3之一所述的一类含2，5_取代杂环基砜类衍生物的用途，其特征是 用作防治农作物病害。
8.根据权利要求1-3之一所述的一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物的用途，其特征是 用作防治农作物土传病害和迁徙性病害。
9.根据权利要求1-3之一所述的含一类含2，5_取代杂环基砜类衍生物的用途，其特征 是用作防治植物土传病害如立枯病、枯黄萎病和根腐病。
10.根据权利要求1-3中所述的含2-取代基-5-(2,4- 二氯苯基)-1，3，4-噁二唑类衍 生物的用途，其特征是化合物1-5. 2-(甲基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑主要用于防治 辣椒枯萎病、半夏立枯病、棉苗立枯病、棉花枯萎病、水稻烂秧和死苗病。
11.根据权利要求1-3之一所述的一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物的用途，其特征 是化合物1-5. 2-(甲基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑用作防治植物迁徙性病害如瘟病、 赤霉病、晚疫病、锈病、黑穗病、黄萎病。
12.根据权利要求1-3中所述的含2-取代基-5-(2,4- 二氯苯基)_1，3，4-噁二唑类衍 生物的用途，其特征是化合物1-5. 2-(甲基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑主要用于防治 稻瘟病、小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、小麦锈病、玉米丝黑穗病、棉花黄萎病。
13.根据权利要求1-3中所述的一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物的用途，其特征是 用化合物1-5. 2-(甲基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑处理真菌、真菌栖息地或需防治真 菌侵袭的材料、植物、区域、土壤、种子或空间。
全文摘要
本发明一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物及其合成方法和应用公开了一种防治土传病害和迁徙性病害的化合物-一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物，由以下通式表示，通式中Z、X和R如说明书中所定义。本发明介绍了一类含2，5-取代杂环基砜类衍生物的制备方法。本发明部分化合物对土传病害和迁徙性病害及其他真菌病害具有较好的抑制活性，在药剂浓度为50ppm时，化合物I-5对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌的抑制率分别为100％、99.9％、100％，表现出良好防治植物病害活性。
文档编号C07D285/125GK102079730SQ201010272710
公开日2011年6月1日 申请日期2010年9月6日 优先权日2010年9月6日
发明者何江, 宋宝安, 徐维明, 杨松, 潘昭喜, 胡德禹, 薛伟, 贺鸣, 陈卓 申请人:贵州大学