专利名称：一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组取代双芳基化合物，还涉及所述化合物的制备方法，和在广谱抗病毒，尤其是抗肝炎病毒、抗呼吸道病毒和肠道病毒及抗艾滋病病毒中的应用。
背景技术：
目前，临床上应用的抗病毒药物，其作用靶点均为病毒蛋白，作用机制为抑制病毒的复制或阻断病毒的侵入。病毒是“移动的靶”，依靠不断变异逃避药物攻击。以病毒蛋白为靶点的药物均造成病毒变异和耐药，已成为世界性难题。同样，目前临床应用的治疗乙型病毒性肝炎的6个药物，除干扰素外，其结构类型均为核苷类似物，作用靶点均为病毒蛋白 DNA多聚酶，长期用药后会产生严重耐药问题，导致治疗失败。多药联合应用(鸡尾酒疗法) 可大大降低患者病毒载量，减缓耐药发生，但最终还是难免发生耐药；新上市品种在抗耐药毒株上会有一定优势，但随着临床使用时间的延长，耐药性还是无法避免。因此，对付病毒耐药是当前要解决的主要课题。另外，一些RNA病毒(如柯萨奇病毒、流感病毒和EV71病毒等)引起的病毒性疾病仍缺乏有效的临床治疗药物，因此，目前急需开发一些更加方便、 有效和副作用较少的新药，以补充现有抗病毒药物的治疗应用。从1998年批准干扰素和利巴韦林联合应用治疗丙型肝炎后至今仍无新抗病毒药物上市，且干扰素和利巴韦林联合应用治疗效果有限，有近半数患者在联合治疗后无应答， 同时很多患者不能耐受该联合疗法的副作用，如贫血、疲劳、抑郁症等，而且有很高的复发率。因此，目前急需开发一些更加方便、有效和副作用较少的新药，以补充现有的治疗方案。随着病毒学和细胞生物学研究的不断深入，大量研究成果表明，在生物进化的漫长过程中，宿主细胞普遍形成针对不同病原病毒的防御体系，而病毒也会形成特异性的拮抗机制，来实现对宿主细胞抑制作用的逃避。病毒和宿主细胞之间相互依存和相互拮抗关系，特别是病毒复制相关细胞因子已经成为目前国际上医学生物学基础和应用研究中最为前沿的方向和发展最为迅速的领域。发明人在广谱抗病毒药物筛选研究中，发现并证实取代双芳基化合物具有广谱抑制病毒的活性，尤其是抑制乙型肝炎及丙型肝炎病毒复制、抑制呼吸道病毒和肠道病毒及抗艾滋病病毒的作用。发明化合物的作用靶点可能不同于现存的抗病毒药物，后者多作用于病毒酶，而本发明所述化合物则可能是基于新型的细胞机制而发挥广谱抗病毒作用。本发明所述化合物及其作用，迄今为止未见有国内外相关文献的报道。发展针对细胞因子为靶点的新型抗病毒化合物，对于解决病毒耐药性问题可望取得突破性进展，从而为临床提供更有效的新型广谱抗病毒药物。
发明内容
本发明的主要目的在于，通过对一组取代双芳基化合物的构效研究，以及活性化合物的作用机制研究，筛选获得一类新的以细胞因子为靶点的广谱抗病毒化合物及其药用盐，该类化合物不仅具有显著的广谱抗病毒活性，还具有低毒，药学性质好等优点。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案本发明提供了一组取代双芳基化合物或其药用盐，具有以下通式(I)所示结构
权利要求
1.取代双芳基化合物，具有以下通式(I)所示结构
2.如权利要求1所述的取代双芳基化合物，其中当X代表-C(0)-、-CH2C(O)-, -OCH2C(O)-时，Y 代表-0-、-CH (R11)-、-N(R12)-或单键；当 X 代表-S(O)-、-S (O)2-时， Y代表-0-或-N(R12)-；当X代表-C(OH) (R10)-时，Y代表-CH(R11)-或单键；当X代表-CH(Rltl)-时，Y代表-0-、-S-或-N(R12)-；所述Rltl，R11代表氢、烃基、芳烷基，R12代表氢、烃基、酰基、磺酰基；所述Wp W2、W3> W4和W5与R3、R4或&组成取代或未取代的苯环、吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、噻唑环、呋喃环或吡咯环，更优选苯环、嘧啶环、噻唑环或呋喃环；所述I^、I 2、I 3、I 4、I 5各自独立存在时分别代表氢、烃基、卤代烃基、卤素、硝基、芳基、C(O)NR13R14、S(O)2NR13R14、SR13、 OR14或NR13R14,所述1 13、R14分别代表氢、烃基、芳基、酰基或磺酰基；所述Zp Z2, Z3> Z4和τ,与R6、R7、R8和&组成取代或未取代的苯环、吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、噻唑环、呋喃环、吡咯环、咪唑环或三唑环，更优选苯环、吡啶环、嘧啶环、噻唑环或三唑环；所述&、r7、&和&各自独立存在时可以相同也可以不同，分别代表氢、烃基、卤代烃基、羟基烃基、商素、硝基、烃基氨基、氰基、酰基、芳基、苯磺酰胺取代的芳基、对甲苯磺酰胺取代的芳基、C (0) NR16R17, S (0) 2NR16R17、SR16^OR17 或 NR16R17,所述 I 16、R17 分别代表氢、烃基、芳基、酰基或磺酰基，另外，R16与I^17也可连接成氮杂环状结构。
3.如权利要求2所述的取代双芳基化合物，其中当X代表-C(0)-,-CH2C (0)-,-OCH2C (0 )-、-S (0) 2_、-C (OH) (R10)-或-CH (R10) -，Y 代表-N (R12) -、_0_、-S-、-CH (R11)-或单键；优选的，X代表-C (0)-或-S (0) 2_，Y代表-0-或-NH-；所述1 1(1，R11代表氢、烃基、芳烷基，R12代表氢、烃基、酰基、磺酰基；所述R^ R2> R3> R4> R5分别代表氢、烃基、硝基、芳基、SR13、OR14或NR13R14,所述R13、R14分别代表氢、烃基、芳基、酰基或磺酰基；所述\、Z2, Z3> Z4和\与R6、R7、R8和&组成取代或未取代的苯环、嘧啶环、三唑环、吡啶环或噻唑环，所述&、r7、I 8和&分别代表氢、烃基、芳基、苯磺酰胺取代的芳基、对甲苯磺酰胺取代的芳基、卤代烃基、卤素、C0NR16R17、S(0)2NR16R17、SR16、0R17或NR16R17，所述I 16、R17分别代表氢、烃基、芳基或磺酰基。
4.如权利要求ι所述的取代双芳基化合物，其中x代表-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-CH( OH)-或-CH2- ；Y代表-0-、-CH2-、-N(R12)_ ；所述R12代表氢、取代或未取代的苯基磺酰基，所述取代是单位或多位的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、硝基、卤素、C1-C6烷基酰氨基所取代；所述民和R4或R4和&相互连接，形成与母核稠合的五元或六元芳香环状结构M，其结构特征如式(IIa和lib)所示，优选所述M与母核共同组成取代或未取代的苯并噻唑、苯并呋喃、吲哚、喹啉或萘啶等，所述R15代表卤素、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或磺酰氨基；所述取代是被商素、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-S(O)2NH2取代；
5.如权利要求1所述的取代双芳基化合物，其中x代表-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-CH( OH)-或-CH2- ；Y代表-0-、-CH2-、-N(R12)_ ；所述R12代表氢、取代或未取代的苯基磺酰基，所述取代是单位或多位的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、硝基、卤素、C1-C6烷基酰氨基所取代；所述Wp W2、W3> W4和W5与R3、R4或&组成取代或未取代的苯环、吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、噻唑环、呋喃环或吡咯环，更优选苯环、嘧啶环、噻唑环或呋喃环；所述礼、1 2、1 3、1 4、1 5各自独立存在时分别代表氢、烃基、卤代烃基、卤素、硝基、芳基、C(O)NR13R14、S(O)2NR13R14、SR13、 OR14或NR13R14,所述R13、R14分别代表氢、烃基、芳基、酰基或磺酰基；所述&和R7、R7和&或&和&均可能相互连接形成与母核稠和的结构如Ilia、Inb 和IIIc所示的芳香环状结构N，N优选与母核共同组成取代或未取代的苯并噻唑、苯并呋喃、吲哚、嘌呤、喹啉或萘啶等，所述R15代表氢，烃基，烃氧基、卤素、氧代、酰基、酰氨基、磺酰氨基取代；
6.如权利要求1所述的取代双芳基化合物，具有以下通式(IV)所示结构
7.如权利要求6所述的取代双芳基化合物，其中
8.如权利要求7所述的取代双芳基化合物，其中 X 代表-C (0)-或-S (0) 2- ； Y 代表-0-或-NH-；R2为氨基、硝基或NR13R14,所述R13为氢时R14为丙酰基或三氟乙酰基，或R13和R14均为丙酰基；R3为甲基或甲氧基；R6>R7> R8和&各自独立地代表H、卤素或甲氧基。
9.如权利要求8所述的取代双芳基化合物，其中 X 代表-C (0) -，Y 为-O-或-NH-；R2为氨基或NHR14，所述R14为丙酰基或三氟乙酰基； R3为甲氧基；R6>R7> R8和&各自独立地代表H、卤素或甲氧基。
10.如权利要求1所述的取代双芳基化合物，具有以下通式(V)所示结构
11.如权利要求10所述的取代双芳基化合物，其中 X 代表-C (0) -、-S (0) 2"或-S (0) -，Y 代表-NH-；R2为吣2 ；R3为C1-C6烷基；
12.如权利要求1所述的取代双芳基化合物，具有以下通式(VI)所示结构
13.如权利要求1所述的取代双芳基化合物，具有以下通式(VII)所示结构
14.如权利要求1所述的取代双芳基化合物，其为(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(3，，4，，5，-三甲氧基苯)胺 (3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’ -氯代苯)胺 (3-三氟乙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰_(4，_氯代苯)胺(3-氨基-4-甲氧基苯)甲酰:_(3，，4，，5'’-三甲氧苯)胺(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰苯胺(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰_(4，-甲基苯)胺(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰_(4，-三氟甲基苯)胺(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(2'-氯代苯)胺(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰_(4，-氟代苯)胺(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰_(4，-溴代苯)胺(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰_(3，-氯代苯)胺(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(2',^〖’ -二氯代苯)胺(3-(N-Cbz-缬氨酰)氨基-4-甲氧基苯)甲酰苯胺(3-缬氨酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰苯胺(3-(2'-溴丙酰)氨基-4-甲氧基苯)甲酰苯胺(3-(2’_氯丙酰)氨基-4-甲氧基苯)甲酰苯胺(3-三氟乙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-4’-三氟甲基苯胺(3_(2，-溴丙酰)氨基-4-甲氧基苯)甲酰_(4，-三氟甲基苯)胺(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰氧基_(3，，4，，5，-三甲氧基)苯(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’ -甲氧基苯)胺(3-三氟乙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰_(3，，4，，5，-三甲氧基)胺(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰氧基_(4’_甲氧基)苯(3-氨基-4-甲氧基苯)甲酰氧基_(3，，4，，5，-三甲氧基)苯(3-三氟乙酰基-4-甲氧基苯)甲酰氧基_(3，，4，，5，-三甲氧基)苯(3-三氟乙酰基-4-甲氧基苯)甲酰氧基_(4’_甲氧基)苯(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-(3’ -甲硫基苯)胺(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰_(3’，4’ - 二氧乙撑基苯)胺3-氨基-4-甲氧基苯甲酰苯胺(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)磺酰_(4’ -氯代苯)胺(3-二丙酰氨基-4-甲氧基苯)磺酰_(3，，4，，5，-三甲氧基苯)胺(3-硝基-4-甲基苯)磺酰-3’ ’-氯-5’ -甲基吡啶)胺(3-硝基-4-甲基苯)磺酰氧-4’ -甲氧基苯(3-丙酰氨基-4-甲基苯)磺酰氧-4’ -甲氧基苯(3-硝基-4-甲基苯)磺酰-2’ 44’，6’ - 二甲氧基嘧啶)胺(3-氨基-4-甲基苯)磺酰-2’ 44’，6’ - 二甲氧基嘧啶)胺(3-丙酰氨基-4-甲基苯)磺酰-2’ 44’，6’ - 二甲氧基嘧啶)胺(3-硝基-4-甲基苯)磺酰-(3’ -甲硫基苯)胺(3-硝基-4-甲基苯)磺酰_(3，，4，，5，-三甲氧基苯)胺(3-氨基-4-甲基苯)磺酰_(3，，4，，5，-三甲氧基苯)胺(3-丙酰氨基-4-甲基苯)磺酰_(3，，4，，5，-三甲氧基苯)胺(3-甲氨基-4-甲基苯)磺酰_(3，，4，，5，-三甲氧基苯)胺(3-乙酰氨基-4-甲基苯)磺酰_(3，，4，，5，-三甲氧基苯)胺(3-硝基-4-甲基苯)磺酰-(4’ -氯代苯)胺(3-N，N’ -丙酰氨基-4-甲基苯)磺酰-(4’ -氯代苯)胺(3-硝基-4-甲基苯)磺酰-3，-三氮唑胺N，N’ -(3-硝基-4-甲基苯)磺酰_(4’ -氯代苯)胺N，N’ -(3-硝基-4-甲基苯)磺酰_(3’ -甲硫基苯)胺(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-4’ -氨基嘧啶(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-2’ 44’，6’ - 二甲氧基嘧啶)胺(3-硝基-4-甲氧基苯)甲酰-2’ 44’，6’ - 二甲氧基嘧啶)胺(3-氨基-4-甲氧基苯)甲酰-2’ 44’，6’ - 二甲氧基嘧啶)胺(3-(2”-溴代丙酰)氨基-4-甲氧基苯)甲酰-2’ 44’，6’ - 二甲氧基嘧啶)胺(3-硝基-4-甲氧基苯)甲酰-(4’ -硝基苯)胺(3-氨基-4-甲氧基苯)甲酰_(4’_氨基苯)胺(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰_(4’_氨基苯)胺(3-硝基-4-甲氧基苯)甲酰_(4，-三氟甲基苯)胺(3-硝基-4-甲氧基苯)甲酰-2’ -(4’ -腈基吡啶)胺N，N’ -(3-硝基-4-甲氧基苯)甲酰-2’ -(4’ -腈基吡啶)胺(3-硝基-4-甲氧基苯)甲酰-4’ -嘧啶胺(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-2’ -(4’ -腈基吡啶)胺N，N’ -(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰-2’ -(4’ -腈基吡啶)胺(3-硝基-4-甲氧基苯)甲酰亚甲_(3，，4，，5，-三甲氧基)苯(3-氨基-4-甲氧基苯)甲酰亚甲_(3，，4，，5，-三甲氧基)苯(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)甲酰亚甲_(3，，4，，5，-三甲氧基)苯(3-硝基-4-甲氧基苯)亚甲氨基_(3，，4，，5，-三甲氧基)苯(3-氨基-4-甲氧基苯)亚甲氨基_3，，4，，5，-三甲氧基苯(3-丙酰氨基-4-甲氧基苯)亚甲氨基_3，，4，，5，-三甲氧基苯1_(3，-丙酰氨基-4，-甲氧基)苯基-2-(3”，4”，5”_三甲氧基)苯基乙醇N，N’ -对甲苯磺酰_(4，4’ -联苯)二胺二(N，N’ - 二对甲苯磺酰)-(4，4’ -联苯)二胺2-硝基苯氧乙酰-(4’ -磺酰-(1”-哌啶)氨基苯)胺2-氨基苯氧乙酰-(4’ -磺酰-(1”-哌啶)氨基苯)胺2-乙酰氨基苯氧乙酰_(4’ -磺酰-(1”-哌啶)氨基苯)胺4-磺酰氨基苯甲酰_(4’ -氯苯)胺4-苯硫基苯甲酰_(4’-氯苯)胺 6-氯烟酰_(_4’ -嘧啶)胺2-甲硫基烟酰-(_3，，4，，5，-三甲氧基苯)酯5-硝基噻吩-2-甲酰-(4’-氯代苯)胺5-氯代苯并呋喃-2-甲酰-(4’ -甲酰氨基噻吩)-2-胺 (3’-甲基苯并噻吩-2-基)乙酰_(4”_氯代苯)胺3-丙酰氧基-4-甲氧基苯甲酰_(3，，4，，5，-三甲氧基)苯胺 3-丙酰氨基-苯亚磺酰_(3，，4，，5，-三甲氧基苯)胺3-氨基-苯亚磺酰_(3，，4，，5，-三甲氧基苯)胺 3-硝基-苯亚磺酰_(3，，4，，5，-三甲氧基苯)胺 (3-氨基-4-甲氧基苯)甲酰-4’ -嘧啶胺。
15.如权利要求1-14所述的取代双芳基化合物的药用盐，所述药用盐是指所述取代双芳基化合物与酸发生成盐反应的产物，包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐等；有机酸盐，如乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或对甲苯甲酸盐等。
16.权利要求1-15所述取代双芳基化合物的制备方法，采用如下方法方法一式(I)化合物的 X 为-C(0)-、-CH2C(0)-或-0012((0)-，￥为-0-、-则1 12)-时， 采用如下路线方法合成将A与缩合剂(如，1-羟基苯并三唑，HOBT ；N, N' - 二异丙基碳二亚胺，DIC等)按适当比例混合溶于极性非质子性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，搅拌 0. 5-5h后加入B，室温下反应，分离纯化得产物
17. 一种抗病毒的药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1-15任一项所述取代双芳基化合物或其药用盐，并含有一种或多种药学上可接受的药用辅料。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中，所述取代双芳基化合物或其药用盐作为活性成分，在该药物组合物中的重量含量为0. 1% -99. 5%。
19.一种用于抗病毒的药物制剂，是将权利要求1-15任一项所述化合物本身或其药用盐与可药用赋形剂、稀释剂等的混合物以片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或糖浆剂的形式制成口服用药，或以注射剂的形式制成非口服用药。
20.权利要求1-15任一项所述化合物或其药用盐在制备广谱抗病毒药物中的应用，所述病毒包括艾滋病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、呼吸道病毒或肠道病毒。
21.权利要求17或18所述药物组合物在制备广谱抗病毒药物中的应用，所述病毒包括艾滋病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、呼吸道病毒或肠道病毒。
22.如权利要求20或21所述的应用，所述呼吸道病毒是指流行性感冒病毒，包括甲、 乙、丙三型流感病毒和禽流感病毒。
23.如权利要求20或21所述的应用，所述肠道病毒是指柯萨奇病毒，包括柯萨奇病毒 A16型、柯萨奇病毒B3型或柯萨奇病毒B6型。
24.如权利要求20或21所述的应用，所述肠道病毒是指新肠道病毒，如EV71病毒。
全文摘要
本发明提供一组如通式(I)取代双芳基化合物或其药学上可接受的盐，还提供了其制备方法，通过构效关系以及活性化合物的作用机制研究，筛选获得一类新的以细胞因子为靶点的广谱抗病毒化合物及其药用盐，该类化合物不仅具有显著的抗广泛病毒的活性，还具有低毒，药学性质好等优点。
文档编号C07C313/06GK102206172SQ20101027547
公开日2011年10月5日 申请日期2010年9月8日 优先权日2010年3月30日
发明者仲兆金, 彭宗根, 李卓荣, 李玉环, 李艳萍, 蒋建东, 郝兰虎 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所