专利名称：一种化合物盐酸赛洛唑啉的合成方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种化合物盐酸赛洛唑啉的合成方法。
背景技术：
盐酸赛洛唑啉(XylometazolineHydrochloride，1)，化学名为2-(4_ 叔丁基-2， 6_二甲基苄基)-2_咪唑啉盐酸盐，其化学结构如下。盐酸赛洛唑啉具有直接激动α 1受体 而引起血管收缩的作用，从而减轻炎症所致的充血和水肿，临床上用以减轻急慢性鼻炎、鼻 窦炎、过敏性鼻炎、肥厚性鼻炎等疾病引起的鼻塞症状。 现有技术中，US6124338公开了一种制备赛洛唑啉的方法，由2，6_二甲基-4-叔丁 基-1-苯胺(2)经重氮化后与多聚甲醛反应得2，6-二甲基-4-叔丁基-1-苯甲醛(3)，然 后用硼氢化钠还原得2，6- 二甲基-4-叔丁基-1-苯甲醇(4)，在氯化亚砜存在下羟基变为 氯，得2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯(5)，与氰化钠在乙醇中反应后得化合物(7)， 最后与乙二胺环合得到目标化合物(1)，其反应式如下 该合成方法中的重氮化反应，一般收率不高；而使用氯化亚砜对环境有很大的污染；腈化反应的后处理需进行高真空分馏蒸馏，难以放大生产。该专利方法所得的产品杂质 多，特别是由化合物(7)制备得到(1)的产品纯度低。总之，该合成方法工艺路线长，后处 理繁琐，成品收率低、生产成本高，这使得该工艺难以实现工业化大生产。而ES323985公开的由1，3_ 二甲基_5_叔丁基苯(8)制备得化合物(5)的方法， 其氯甲基化反应以ZnCl2作催化剂，但该反应转化率低，仅为59%。CN1088574公开了由化合物(8)制备(5)的方法，采用多聚甲醛，以浓硫酸为催化 剂并通入氯化氢气体，收率80-90%。其反应式如下 该氯甲基化反应得到的粗品杂质多，需进行高真空分馏蒸馏，后处理难度大。另 外，该工艺需通入大量的氯化氢气体，导致废酸液排放增大，对环境有很大的污染。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术缺陷，提供一种工艺简单、原料易得、操作安全、 收率高，适合工业化生产的盐酸赛洛唑啉的合成工艺。本发明的技术方案是以1，3-二甲基-5-叔丁基苯(8)为起始原料，在催化剂存 在下，与氯甲基化试剂反应得2，6-二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯(5)；用氰化钠进行腈 化反应得2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈(6)；然后与乙二胺对甲苯磺酸盐(9)环合得 对甲苯磺酸赛洛唑啉(10)；将赛洛唑啉用碱游离后与氯化氢成盐得盐酸赛洛唑啉(1)，四 步反应的总收率为44%。本发明的合成路线如下 本发明具体的合成工艺步骤如下
(a)氯甲基化反应用1，3-二甲基-5-叔丁基苯⑶作为起始原料，以化合物 (8)氯甲基化试剂催化剂摩尔比为1 (1.0 1.2) (0.1 0.2)投料，在40 60°C下反应1 3小时，后处理得2，6-二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯(5)；(b)腈化反应以化合物(5)氰化钠催化剂的摩尔比为1 (1.0 1.4) (0.02 0.08)投料，加热回流14 22小时，后处理并重结晶得2，6-二甲基-4-叔 丁基-1-苯乙腈(6)；(c)环合反应将化合物(6)与乙二胺对甲苯磺酸盐(9)以1 (1. 0 1. 3)摩 尔比投料，加热至210 240°C反应0. 5 2小时，得对甲苯磺酸赛洛唑啉(10)。(d)成盐反应化合物(10)用碱游离后，再在有机溶剂中与氯化氢成盐，调节pH =4 5，得盐酸赛洛唑啉(1)粗品，精制得成品。上述反应步骤(a)中，所述氯甲基化试剂为氯甲醚、双氯甲醚、氯甲基乙醚中的一 种或多种混合，优选氯甲醚。上述反应步骤(a)中，所述催化剂为氯化锌或无水三氯化铝。上述反应步骤(a)中，当反应温度为48 52°C，化合物(8)与催化剂摩尔比为 1 0. 15时，反应2小时，化合物(5)的收率最高。上述反应步骤(b)中，所述溶剂为丙酮、丁酮、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、氯苯或 者碳酸二乙酯中的一种或多种混合，优选丙酮。上述反应步骤(b)中，所述催化剂为碘化钾、碘化钠、碘化钾、碘化钠、四丁基溴化 铵、四丁基碘化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵中的一种或多种混合，优选碘化钾。上述反应步骤(C)中，优选化合物(6)与乙二胺对甲苯磺酸盐(9)的摩尔比为 1 1.12，反应温度为220 230°C，反应时间为1小时。上述反应步骤(d)中，所用碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、 氢氧化钾、醋酸钠、氨水、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或多种混合。优选氢氧化钠、氢 氧化钾或氨水。上述反应步骤(d)中，所使用的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、石油醚、乙醇、甲 醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷、二氯甲烷 中的一种或多种混合，优选乙酸乙酯与乙醇的混合溶剂。本发明所述的合成工艺，简化了工艺操作过程，提高了盐酸赛洛唑啉中间体及成 品质量，减少了废酸液的排放，提高了生产效率。本发明所述的合成工艺具体体现在以下方面1)起始原料1，3- 二甲基-5-叔丁基苯⑶廉价易得。2)氯甲醚是活性强的氯甲基化试剂，转化率高，同时，反应产物纯度高，杂质少，反 应条件温和。3)氯甲基化反应得到的化合物(5)，无需纯化，可直接用于下一步反应，缩短了工 艺操作步骤，提高了收率。4)腈化反应条件温和，副反应少，操作简单，易于后处理，降低了劳动强度，改善了 工作环境。5)解决了以前的专利路线中难以工业化放大生产的问题。6)产物纯度高(大于99.5% )，收率高(总收率44% )，质量达到中国药典、美国
5药典、英国药典、欧洲药典、日本药典的最新标准。
具体实施例方式下面实施例用于进一步叙述本发明，但不作任何限制。实施例1 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯的制备将1，3- 二甲基-5-叔丁基苯81克(0. 5摩尔)和无水三氯化铝13. 4克(0. 1摩 尔)混合，缓慢滴加41克氯甲醚(0.5摩尔)，然后在40-45°C反应3小时。降至室温后滴 加100毫升水，充分搅拌，分去水层后，有机层用饱和氯化钠溶液洗至pH = 7，无水硫酸钠干 燥，过滤浓缩后得油状物2，6- 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯88. 4克(0. 42摩尔)，收率 84%。实施例2 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯的制备将1，3-二甲基-5-叔丁基苯81克(0.5摩尔)和氯化锌13. 6克(0. 1摩尔)混 合，缓慢滴加41克氯甲醚(0.5摩尔)，然后在45-501反应2.5小时。降至室温后滴加120 毫升水，后处理方法同实施例1，得产物93. 6克(0. 44摩尔)，收率89%。实施例3 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯的制备将1，3-二甲基-5-叔丁基苯50克(0. 31摩尔)和氯化锌6. 3克(0. 046摩尔) 混合，缓慢滴加氯甲醚27克(0.34摩尔)，然后在48-52°C反应2小时。降至室温后滴加60 毫升水，后处理方法同实施例1，得产物59. 6克(0. 28摩尔)，收率92%。实施例4 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯的制备将1，3- 二甲基-5-叔丁基苯81克(0. 5摩尔)和无水三氯化铝3. 6克(0. 05摩 尔)混合，缓慢滴加48克氯甲醚(0.6摩尔)，然后在50-55°C反应2小时。降至室温后滴 加900毫升水，后处理方法同实施例1，得产物92. 6克(0. 44摩尔)，收率88%。实施例5 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯的制备将1，3-二甲基-5-叔丁基苯162克(1. 0摩尔)和氯化锌18克(0. 13摩尔)混 合，缓慢滴加89克氯甲醚(1. 1摩尔)，然后在50-55°C反应2小时。降至室温后滴加220 毫升水，后处理方法同实施例1，得产物190.0克(0. 90摩尔)，收率90%。实施例6 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯的制备将1，3-二甲基-5-叔丁基苯162克(1.0摩尔)和氯化锌14克(0. 1摩尔)混合， 缓慢滴加97克氯甲醚(1.2摩尔)，然后在55-60°C反应1小时。降至室温后滴加250毫升 水，后处理方法同实施例1，得产物183. 6克(0. 87摩尔)，收率87%。实施例7 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈的制备将氰化钠30. 5克(0. 62摩尔)、碘化钠3. 6克(0. 024摩尔)和75毫升丙酮加入 三口瓶中，搅拌下滴加2，6- 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯100克(0. 48摩尔)，然后加 热回流18小时。降至室温后抽滤去除固体盐，用少量丙酮洗涤盐。滤液合并，减压浓缩， 所得油状物用40毫升乙醇溶解，冷却至5°C结晶，固体过滤干燥后得2，6_ 二甲基-4-叔丁 基-1-苯乙腈75. 6克(0. 38摩尔)，收率79%。实施例8 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈的制备将24克氰化钠(0. 49摩尔)、4克碘化钾(0. 024摩尔)和400毫升二氯甲烷加入 三口瓶中，搅拌下滴加2，6- 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯100克(0. 48摩尔)，然后加热回流20小时。后处理方法同实施例7，得产物65. 3克(0. 32摩尔)，收率68%。实施例9 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈的制备将氰化钠28克(0. 57摩尔)、碘化钾4克(0. 024摩尔)和250毫升丙酮加入三口 瓶中，搅拌下滴加2，6- 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯100克(0. 48摩尔)，然后加热回流 20小时。后处理方法同实施例7，得产物76. 4克(0. 38摩尔)，收率80%。实施例10 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈的制备将氰化钠23. 5克(0. 48摩尔)、碘化钾1. 6克(0. 01摩尔)和250毫升丙酮加入 三口瓶中，搅拌下滴加2，6- 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯100克(0. 48摩尔)，然后加热 回流22小时。后处理方法同实施例7，得产物71. 8克(0. 36摩尔)，收率75%。实施例11 2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈的制备将氰化钠33克(0. 67摩尔)、5. 7克碘化钠(0. 038摩尔)和350毫升丙酮加入三 口瓶中，搅拌下滴加2，6- 二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯100克(0. 48摩尔)，然后加热回 流14小时。后处理方法同实施例7，得产物71. 6克(0. 36摩尔)，收率75%。实施例12对甲苯磺酸赛洛唑啉的制备将2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈50克(0. 25摩尔)和乙二胺对甲苯磺酸盐 75克(0. 325摩尔)混合，升温至210 220°C反应1. 5小时。趁热倒出，冷却后固化得对 甲苯磺酸赛洛唑啉99. 6克(0. 240摩尔)，收率96%。实施例13对甲苯磺酸赛洛唑啉的制备将2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈50克(0. 25摩尔)和乙二胺对甲苯磺酸盐 70克(0. 30摩尔)混合，升温至225 235°C反应1小时。后处理方法同实施例12得对甲 苯磺酸赛洛唑啉100. 5克(0. 242摩尔)，收率97%。实施例14对甲苯磺酸赛洛唑啉的制备将2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈50克(0. 25摩尔)和乙二胺对甲苯磺酸盐 65克(0. 28摩尔)混合，升温至220 230°C反应1小时。后处理方法同实施例12得对甲 苯磺酸赛洛唑啉101. 2克(0. 243摩尔)，收率98%。实施例15对甲苯磺酸赛洛唑啉的制备将2，6_ 二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈(0.25摩尔)和乙二胺对甲苯磺酸盐58克 (0.25摩尔)混合，升温至230 240°C反应30分钟。后处理方法同实施例12得对甲苯磺 酸赛洛唑啉98. 5克(0. 237摩尔)，收率95 %。实施例16盐酸赛洛唑啉的制备30克对甲苯磺酸赛洛唑啉(0.072摩尔)，溶于900毫升水，升温至90°C，加入150 毫升10%氢氧化钠水溶液，搅拌30分钟，降至室温后过滤，滤饼用水洗涤至洗液pH = 7，固 体经干燥后得游离赛洛唑啉，将游离赛洛唑啉溶于150毫升乙酸乙酯后，滴加氯化氢乙醇 溶液至PH5。所得固体过滤干燥后再用50毫升无水乙醇加热溶解，活性炭脱色后过滤，滤液 加入135毫升乙酸乙酯，冷却至5°C，搅拌1小时后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥后得盐 酸赛洛唑啉12. 4克(0. 044摩尔)，收率61 %，纯度99. 76% (高效液相)。实施例17盐酸赛洛唑啉的制备30克对甲苯磺酸赛洛唑啉(0. 072摩尔)，溶于1000毫升水，升温至90°C，加入氨 水，搅拌20分钟，降至室温后过滤，滤饼用水洗涤至洗液pH = 7，固体经干燥后得游离赛洛唑啉，将游离赛洛唑啉溶于150毫升乙酸乙酯后，滴加氯化氢乙醇溶液至pH4。所得固体 过滤干燥后再用50毫升无水乙醇加热溶解，活性炭脱色后过滤，滤液加入150毫升乙酸乙 酯，冷却至10°C，搅拌1小时后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥后得盐酸赛洛唑啉11. 8克 (0. 042摩尔)，收率58 %，纯度99. 80 % (高效液相)。
权利要求
一种化合物盐酸赛洛唑啉的合成方法，该工艺包括如下步骤(a)氯甲基化反应以1，3 二甲基 5 叔丁基苯为起始原料，在催化剂存在下，与氯甲基化试剂反应得2，6 二甲基 4 叔丁基 1 氯甲基苯；(b)腈化反应2，6 二甲基 4 叔丁基 1 氯甲基苯与氰化钠在催化剂存在下反应得2，6 二甲基 4 叔丁基 1 苯乙腈；(c)环合反应将2，6 二甲基 4 叔丁基 1 苯乙腈与乙二胺对甲苯磺酸盐混合，加热进行环合，得对甲苯磺酸赛洛唑啉；(d)成盐反应对甲苯磺酸赛洛唑啉碱化为游离碱后，再在溶剂中与盐酸成盐，得盐酸赛洛唑啉。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤a中所述氯甲基化试剂为氯甲 醚、双氯甲醚、氯甲基乙醚中的一种或多种混合。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤a中所述催化剂为氯化锌或无水三氯化铝。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤b所述催化剂为碘化钾、碘化 钠、碘化钾、碘化钠、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵中的一种 或多种混合。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应步骤d所述有机溶剂为N，N-二甲基 甲酰胺、石油醚、乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、 正己烷、环己烷、二氯甲烷中的一种或多种混合。
6.根据权利要求1、2或3所述的合成方法，其特征在于反应步骤a中1，3-二甲 基-5-叔丁基苯氯甲基化试剂催化剂摩尔比为1 1. 0 1. 2 0. 1 0. 2。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于反应步骤a中反应温度在40 60°C。
8.根据权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于反应步骤b中2，6_二甲基-4-叔 丁基-1-氯甲基苯氰化钠催化剂的摩尔比为1 1.0 1.4 0.02 0.08。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应步骤c中2，6-二甲基-4-叔丁 基-1-苯乙腈乙二胺对甲苯磺酸盐摩尔比为1 1.0 1.3。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于反应步骤C中反应温度在210 240 "C。
全文摘要
本发明涉及一种化合物盐酸赛洛唑啉的合成方法，本方法以1，3-二甲基-5-叔丁基苯为起始原料，经氯甲基化、腈化、环合、成盐得盐酸赛洛唑啉。本合成方法简单、原料易得、操作安全、收率高，适合工业化生产。
文档编号C07D233/06GK101928247SQ20101028596
公开日2010年12月29日 申请日期2010年9月19日 优先权日2010年9月19日
发明者邓军, 郭亚兵, 黄璐 申请人:武汉武药科技有限公司