专利名称：4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种甾族化合物的合成方法，具体涉及一种4-羟基-4-烯-3-酮甾族 化合物的合成方法。
背景技术：
4-烯-3-酮是甾族化合物中具有活性的基团，如果再引入4-羟基，形成4-羟基-4 烯_3酮甾族化合物，将明显增强其疗效以及生物利用度。其中又以4-羟基4-雄烯-3， 17 二酮(俗称福马斯坦)的抑制作用最大，福马斯坦还具有一定的抗着床、抗早孕作用，且对 乳腺癌也有一定得抑制作用，是目前市场上一个良好的治疗乳腺癌的新药。
美国专利文献US3060201公开了一种福马斯坦的制备方法，其引入4_羟基的方法 是在有机溶剂(冰醋酸、甲醇、乙醇等)中，以酸(硫酸、对甲苯磺酸、甲酸、丙酸等)为催化 剂，先生成4-甲氧基过渡态或者4，5-双羟基过渡态，然后将4-甲氧基过渡态水解或者将 4， 5-双羟基过渡态脱水得到福马斯坦。该方法不但反应步骤长，而且产物质量不纯，收率仅 有20%。
发明内容
本发明的目的是克服上述问题，提供一种反应步骤少，收率高的4_羟 基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法。 实现本发明目的的技术方案是一种4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方 法，具有以下步骤①搅拌下使4-烯-3-酮甾族化合物、氧化剂、醇类溶剂以及碱性溶液的 体系在_5°C 5°C的温度下发生生产4， 5-环氧-3-酮甾族化合物的反应，继续搅拌保温反 应10h 48h ;经后处理制得4，5-环氧_3-酮甾族化合物；②搅拌中，在15°C 25。C的温 度下将步骤①得到的4，5-环氧_3-酮甾族化合物加入到浓度为30wt% 70wt^的稀硫酸 中而发生生成4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的反应，继续搅拌保温反应2h 4h，经后处 理制得4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品；③将步骤②得到的4-羟基-4-烯-3-酮甾 族化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行精制得精品。
反应式如下
<formula>formula see original document page 5</formula> 式中I表示4_烯_3-酮甾族化合物；11表示4 ， 5_环氧_3-酮甾族化合物；111 表示4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物；其中&为H或者CH3 ;R2为H或者OH或者COCH3且 R3为CH3或者H，或者R2和R3合在一起而为0 ;R4为H或者0H。
优选R2为OH且R3为H、或者R2为COCH3且R3为H。
上述步骤①中所述的氧化剂为双氧水或者氧化锇。
上述步骤①中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或者丙醇。 上述步骤①中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或者 碳酸钾溶液。 上述步骤①中所述的后处理为将反应后的物料倒入冰水中搅拌lh 4h后过滤， 滤饼用水洗至中性，在60°C 8(TC的温度下烘干至恒重。 上述步骤②中所述的后处理为将反应后的物料倒入冰水中搅拌lh 4h后静置
6h 24h，过滤，滤饼用水洗至中性，在60°C 8(TC的温度下烘干至恒重。 上述步骤③中所述的精制为二次精制第一次精制的重结晶溶剂为甲醇，第二次
精制的重结晶溶剂为丙酮或者甲醇。 上述步骤③中所述的二次精制方法为将4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加 入到甲醇中并加热至完全溶解，随后加入炭并加热至沸腾，脱色热过滤后回收甲醇，析出晶 体后冷冻处理得一次精品；接着将一次精品加入到丙酮或者甲醇中并加热至完全溶解，回 收丙酮或者甲醇并留下部分丙酮或者甲醇直至析出晶体，冷冻处理后得精品。
步骤①中的4-烯-3-酮甾族化合物为4-雄甾烯-3， 17- 二酮、19降_4_雄甾 烯-3-氧代-17 13 -羟基、黄体酮或11-羟基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮，与此相对应，步骤① 中的4， 5-环氧-3-酮甾族化合物则相应为4， 5-环氧-雄甾烷-3， 17- 二酮、19降-4， 5-环 氧_雄甾烷_3-氧代-17 13 -羟基、4， 5-环氧黄体酮或4， 5-环氧-11羟基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮，而步骤②中的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物则相应为4-羟基-4-雄甾烯-3，17- 二酮、19降-4-羟基-4-雄甾稀-3-氧代-17 13 -羟基、4-羟基黄体酮或4， 11-双羟 基-4-雄甾烯-3，17-二酮。 本发明具有积极的效果(1)本发明的方法改变了传统的破环氧时采用酸为催化 剂在有机溶剂中反应，而是采用稀硫酸在常温下直接破环氧，这样可以直接在C4位引入羟 基(传统方法先引入甲氧基，再经水解才能引入羟基)，不仅縮短了工艺流程，而且反应温 和，另外稀硫酸价格便宜，又进一步降低了成本，对于产品质量和收率也有较大提高。(2)本 发明的方法采用两次精制的方法得到精品，对于产品质量和收率也有较大提高。
具体实施例方式(实施例1、合成4-羟基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮，即&为CH3， R2和R3合在一起 而为0， R4为H) 本实施例的合成方法具有以下步骤 ①将50g的4-雄甾烯-3， 17- 二酮加入到50倍体积的甲醇中，搅拌下加入129mL 浓度为4M的氢氧化钠溶液，控制温度为0t:，搅拌下滴加171mL浓度为36. 6wt^的双氧水 溶液从而发生生成4， 5-环氧-雄甾烷-3， 17- 二酮的反应，滴完后继续搅拌保温反应48h。 然后进行后处理将反应后的物料倒入2500mL的冰水中搅拌2h后过滤，滤饼用水洗至中 性，并在75t:下烘干至恒重，得43g的4， 5-环氧-雄甾烷-3， 17- 二酮，收率为89% ，熔点 为146 °C 174°C。 ②搅拌中，在20°C的温度下将12g步骤①制得的4， 5-环氧-雄甾烷-3， 17-二酮分 次加入到93mL预先配置好的60wt%的稀硫酸中而发生生成4-羟基-4-雄甾烯-3， 17- 二 酮的反应，继续搅拌保温反应3h，经薄层层析检测原料斑点消失(硫酸显色)。然后进行后 处理将反应后的物料倒入500mL的冰水中搅拌3h后静置12小时，过滤，滤饼用水洗至中 性，在75°C的温度下烘干至恒重，得9g的4-羟基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮的制备粗品，熔点 为155°C 187°C。 ③精制先将9g粗品用30倍体积的甲醇加热至全部溶解，加入少量炭至微沸后 脱色热过滤，回收甲醇至有少量晶体析出，停止加热，放冷后，冷冻处理，得4. 7g —次精品， 熔点为195°C 207°C 。接着再用25倍体积的丙酮加热至全部溶解，回收丙酮并留下约4 倍体积的丙酮即有晶体析出，处理后得4g精品，熔点为20(TC 204t:，收率高达33%，用 HPLC(高效液相色谱)法测定成品纯度为98. 5% 。(实施例2、合成4-羟基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮，即&为CH3， R2和R3合在一起 而为0， R4为H) 本实施例的步骤①与实施例1相同。 步骤②中搅拌中，在25t:的温度下将36g步骤①制得的4， 5_环氧-雄甾烷_3， 17- 二酮分次加入到186mL预先配置好的50wt^的稀硫酸中而发生生成4-羟基-4-雄甾 烯-3， 17- 二酮的反应，继续搅拌保温反应3h，经薄层层析检测原料斑点消失(硫酸显色)。 然后进行后处理将反应后的物料倒入2000mL的冰水中搅拌3h后静置12小时，过滤，滤饼 用水洗至中性，在75°C的温度下烘干至恒重，得29g的4-羟基-4-雄甾烯-3， 17-二酮的制 备粗品，熔点为155°C 187°C。 步骤③的精制中先将29g粗品用30倍体积的甲醇加热至全部溶解，加入3g炭至微沸后，回流45min后脱色热过滤，回收甲醇至有少量晶体析出，停止加热，放冷后，冷冻 处理，得16g—次精品，熔点为195°C 206°C。接着再用25倍体积的丙酮加热至全部溶 解，回收丙酮并留下约4倍体积的丙酮即有晶体析出，处理后得12. 5g精品，熔点为20(TC 2041:，收率高达35%，用HPLC法测定成品纯度为98%。(实施例3、合成19降-4-羟基-4-雄甾稀_3_氧代-17 P -羟基，即&为H， R2为 OH且R3为H， R4为H) ①将40g的19降-4-雄甾烯-3-氧代-17 P -羟基加入到40倍体积的甲醇中， 搅拌下加入130mL的浓度为4M的氢氧化钠，控制温度为-rC，搅拌下滴加170mL浓度为 36. 6wt %的双氧水溶液从而发生生成19降-4， 5-环氧-雄甾烷-3-氧代-17 P -羟基的 反应，滴完后继续搅拌保温反应18h，以薄层层析追踪反应终点。然后进行后处理冰水 析，得半固体状乳胶物，用二氯甲烷提取处理得29g的19降-4，5-环氧-雄甾烷-3-氧 代-17P-羟基，收率为75%，熔点为160°C 176°C。 ②搅拌中，在15t:的温度下将10.6g步骤①制得的19降-4，5-环氧-雄甾 烷_3-氧代-17 13 -羟基分次加入到158mL预先配置好的40wt%的稀硫酸中而发生生成19 降-4-羟基-4-雄甾稀-3-氧代-17 13 -羟基的反应，继续搅拌保温反应4h，以薄层层析追 踪反应终点。然后进行后处理将反应后的物料倒入1000mL的冰水中搅拌3h，静置16h， 过滤，滤饼用水洗至中性，在65°C的温度下烘干至恒重，得8g的19降-4-羟基-4-雄甾 稀-3-氧代-17P-羟基粗品，熔点为137°C 157°C。 ③精制先将8g粗品用50倍体积的甲醇加热至全部溶解，加少量炭至微沸后脱色 热过滤，回收甲醇至有少量晶体析出，停止加热，放冷后，冷冻处，得4. 9g—次精品，熔点为 178°C 185°C。接着再用40倍体积的甲醇加热至全部溶解，回收甲醇留下约3倍体积甲醇 即有晶体析出，处理后得3. 3g精品，熔点184°C 189t:，收率为30%，用HPLC法测定成品 纯度为98. 5% 。(实施例4、合成4-羟基黄体酮，即&为CH3， R2为C0CH3且R3为H， R4为H)
①将10g的黄体酮加入到50倍体积的甲醇中，搅拌下加入20mL浓度为4M的氢氧 化钠溶液，控制温度为-1 °C ，搅拌下滴加50mL浓度为36. 6wt %的双氧水溶液从而发生生 成4，5-环氧黄体酮的反应，滴完后继续搅拌保温反应24h，以薄层层析追踪反应终点。然 后进行后处理将反应后的物料倒入500g的冰水中，搅拌2h过滤，滤饼用水洗至中性，并在 75t:烘干至恒重，得9. 3g的4，5-环氧黄体酮，收率为88%，熔点为115°C 120°C。
②搅拌中，在20°C的温度下将2g步骤①制得的4， 5-环氧黄体酮加入到18mL预先 配好的60wt %的稀硫酸中而发生生成4-羟基黄体酮的反应，继续搅拌保温反应4h，经薄层 层析检测原料斑点消失(硫酸显色)。然后进行后处理将反应后的物料倒入200g冰水中， 搅拌3h后静置8h以上，过滤得到类白色固体，用水洗至中性，烘干至恒重得1. 9g的4-羟 基黄体酮粗品，熔点为176°C 188°C。 ③精制先将1. 9g粗品用60倍体积的丙酮加热至全部溶解，然后加0. 2g的炭微 沸后脱色热过滤，回收丙酮至有少量晶体析出停止加热冷却处理，得1.5g—次精品，熔点 位19(TC 20(TC，再用25倍体积甲醇加热全溶后，回收甲醇并留下约4倍体积的甲醇，冷 却即有晶体析出，处理得1.0g4-羟基黄体酮精品，收率为36X，熔点为218.5t: 225t:，用 HPLC测定成品纯度为97% 。
(实施例5、合成4， 11-双羟基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮，即&为CH3， R2和R3合在 一起而为0， R4为OH) ①将4g的11-羟基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮加入到50倍体积的甲醇中，搅拌下加 入8mL浓度为4M的氢氧化钠溶液，控制温度0°C ，搅拌下滴加20mL浓度为36wt %的双氧水 溶液从而发生生成4， 5-环氧-11-羟基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮的反应，滴完后继续搅拌保 温反应24h，薄层层析追踪反应终点。然后进行后处理将反应后的物料倒入400g的冰水 中，再用二氯甲烷提取处理得3. 3g的4， 5-环氧-11-羟基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮，收率为 79%，熔点为165°C 175°C。 ②搅拌中，在20°C的温度下将3. 3g步骤①制得的4， 5-环氧羟基_4_雄甾 烯-3， 17- 二酮分批加入到25mL预先配好的60wt %的稀硫酸中而发生生成4， 11-双羟 基-4-雄甾烯-3，17-二酮的反应，继续搅拌保温反应4h，以薄层层析追踪反应终点。然后进 行后处理将呈玫瑰红色的反应后的物料倒入400g的冰水中搅拌2h后静置8h以上，得黄 色固体粗品，过滤得滤饼，用水洗至中性，在7(TC的温度下烘干至恒重，得2. 3g的4， 11-双 羟基_4-雄甾烯-3，17-二酮粗品，熔点为158°C 186°C。 ③精制先将2. 3g粗品用30倍体积的丙酮加热至全部溶解，加0. 4g的炭微沸 后脱色热过滤，回收丙酮留下约6倍体积丙酮，即析出晶体，处理得1. lg—次精品，熔点 197°C 214°C。接着再用25倍体积的丙酮再结晶，加热全溶后蒸除丙酮留下10倍体积的 丙酮，放冷即结晶，处理后得O. 6g的精品，熔点为204t: 218t:，收率为26X，用HPLC检测 成品纯度为98%。
权利要求
一种4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于具有以下步骤①搅拌下使4-烯-3-酮甾族化合物、氧化剂、醇类溶剂以及碱性溶液的体系在-5℃～5℃的温度下发生生成4，5-环氧-3-酮甾族化合物的反应，继续搅拌保温反应10h～48h；经后处理制得4，5-环氧-3-酮甾族化合物；②搅拌中，在15℃～25℃的温度下将步骤①得到的4，5-环氧-3-酮甾族化合物加入到浓度为30wt％～70wt％的稀硫酸中而发生生成4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的反应，继续搅拌保温反应2h～4h，经后处理制得4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品；③将步骤②得到的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行精制得精品；反应式如下式中I表示4-烯-3-酮甾族化合物；II表示4，5-环氧-3-酮甾族化合物；III表示4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物；其中R1为H或者CH3；R2为H或者OH或者COCH3且R3为CH3或者H，或者R2和R3合在一起而为O；R4为H或者OH。F201010301275020100205C000021.tif
2. 根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于 R2为OH且R3为H、或者R2为C0CH3且R3为H。
3. 根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于 步骤①中所述的氧化剂为双氧水或者氧化锇。
4. 根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于 步骤①中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或者丙醇。
5. 根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于 步骤①中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或者碳酸钾溶液。
6. 根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于 步骤①中所述的后处理为将反应后的物料倒入冰水中搅拌lh 4h后过滤，滤饼用水洗至中性，在60°C 8(TC的温度下烘干至恒重。
7. 根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于 步骤②中所述的后处理为将反应后的物料倒入冰水中搅拌lh 4h后静置6h 24h，过 滤，滤饼用水洗至中性，在60°C 8(TC的温度下烘干至恒重。
8. 根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于 步骤③中所述的精制为二次精制第一次精制的重结晶溶剂为甲醇，第二次精制的重结晶 溶剂为丙酮或者甲醇。
9. 根据权利要求8所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于 步骤③中所述的二次精制方法为将4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到甲醇中并 加热至完全溶解，随后加入炭并加热至沸腾，脱色热过滤后回收甲醇，析出晶体后冷冻处理 得一次精品；接着将一次精品加入到丙酮或者甲醇中并加热至完全溶解，回收丙酮或者甲 醇并留下部分丙酮或者甲醇直至析出晶体，冷冻处理后得精品。
10. 根据权利要求1至9之一所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法， 其特征在于步骤①中的4-烯-3-酮甾族化合物为4-雄甾烯-3， 17- 二酮、19降-4-雄 甾烯_3-氧代-17 13 -羟基、黄体酮或11-羟基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮，与此相对应，步骤 ①中的4， 5-环氧-3-酮甾族化合物则相应为4， 5-环氧-雄甾烷-3， 17- 二酮、19降-4， 5-环氧-雄甾烷-3-氧代-17 13 -羟基、4， 5-环氧黄体酮或4， 5-环氧-11-羟基-4-雄甾 烯-3， 17- 二酮，而步骤②中的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物则相应为4-羟基-4-雄甾 烯-3， 17- 二酮、19降-4-羟基-4-雄甾稀-3氧代-17 P -羟基、4_羟基黄体酮或4， 11-双 羟基_4-雄甾烯-3，17-二酮。
全文摘要
本发明公开了一种4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，具有以下步骤①搅拌下使4-烯-3-酮甾族化合物、氧化剂、醇类溶剂以及碱性溶液的体系在-5℃～5℃的温度下反应10h～48h；经后处理制得4，5-环氧-3-酮甾族化合物；②搅拌中，在15℃～25℃的温度下将4，5-环氧-3-酮甾族化合物加入到浓度为30wt％～70wt％的稀硫酸中反应2h～4h，经后处理制得4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品；③将-4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行精制得精品。本发明的方法不仅缩短了工艺流程，而且反应温和，降低了成本，对于产品质量和收率也有较大提高。
文档编号C07J1/00GK101775054SQ20101030127
公开日2010年7月14日 申请日期2010年2月5日 优先权日2010年2月5日
发明者汤志伟, 翁菊英, 蒋澄宇, 顾向忠 申请人:常州佳尔科药业集团有限公司