专利名称：一种海洋环肽化合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种结构新颖的海洋真菌代谢产物海洋环肽，其制备方法，以该化合 物为活性成分的药物组合物在血管生成方面的应用。红树林是热带和亚热带沿海地区特有的植物群落，由于其独特的生存环境，能够 产生出许多结构新颖独特的代谢产物(Vera M D，Joullie M M.Med Res Rev, 2002, 22 102-145)。目前科学家已从其里面的各种内生真菌代谢产物中分离出很多结构新颖、有 显著活性的化合物，许多已进入临床试验阶段。多年来，本课题组主要对中国南海红树林 内生真菌代谢产物进行研究，从中分离出很多结果新颖的化合物(Lin YC et al J Org. Chem. 2001，66，6252-6256. Lin YC et al Phytochemistry 2002，59，469—471. Lin YC et al Tetrahedron 2000，56，9607-9609)，海洋环肽 Xyloallenoid A 就是本课题组从海洋真 菌2508#分离出来的一个有代表性的代谢产物(Lin YC et al Tetrahedron Lett. 2001， 42,449-451).结构异常新颖，分子中含有环三肽、连烯基、肉桂酰胺。环三肽及含连烯基化 合物在天然产物中很少见，这一物质在真菌生物体内估计会有独特的作用。鉴于其结构珍 奇，引起了国内外的关注，2003年国外著名杂志Marine naturalproducts对该化合物进行 了报道，2004年国外著名杂志Angew. chem. int. ed再次对该化合物进行了报道。新血管的形成，又称血管生成(Angiogenesis)是指源于已存在的毛细血管和毛 细血管后微静脉的新的毛细血管性血管的生长。是胚胎发育，器官生成，创伤后血管再生及 组织修复的基础，对于很多生理和病理过程都是必须的。血管生成还是某些特定的病理状 况，如瘤形成(例如，肿瘤和神经胶质瘤)的基本部分。异常的血管生成还与其他疾病，如炎 症，风湿性关节炎，牛皮癣，糖尿病视网膜病相关(Folkman，J and Klagsbrun, Μ, Science, 1987，235 442-447 ；Folkman, J. , Nat. Med.，1995，1，27-31)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种海洋环肽化合物，其制备方法，以该化合物为活性成 分的药物组合物在血管增生方面的应用。为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案本发明提供的海洋环肽化合物，其结构通式如下
权利要求
一种海洋环肽化合物，其结构如式(I)所示其中R为叔丁氧羰基、烷基、氢、酰胺或肽类。FSA00000310263500011.tif
2.权利要求1所述的海洋环肽化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤以 L-Lys,D-MeVal,D-MeAla和L-MeAla为原料，经甲胺化，酯化，缩合而成，所用的N端保护基 为叔丁氧羰基或苄氧羰基，C端保护基为甲酯；所用的催化剂为氮正离子或磷正离子缩合 剂，所用的溶解为二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲氧基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇中的一种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述氮正离子缩合剂为1-乙基_3(3- 二 甲基丙胺)碳二亚胺；所述磷正离子缩合剂为卡特缩合剂或双(2-氧代'-3-恶唑烷基)次磷酰氯。
4.权利要求1所述的海洋环肽化合物在制备血管增生药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种海洋环肽化合物及其制备方法与应用。本发明的结构的特殊性在于含有N甲基化的环三肽结构。合成路线以L-Lys，D-MeVal，D-MeAla，L-MeAla为原料，经甲胺化，酯化，缩合而成，所用的N端保护基为叔丁氧羰基(BOC)和苄氧羰基(Cbz)，C端保护基为甲酯；经荧光血管标记的转基因斑马鱼模型研究发现，所述海洋环肽化合物具有很强的血管生成活性；显示出该类化合物是一类潜在的血管生成药物，具有很好的应用前景。
文档编号C07K5/02GK101979402SQ20101051269
公开日2011年2月23日 申请日期2010年10月19日 优先权日2010年10月19日
发明者卢锡林, 庞冀燕, 李静, 林永成, 王三永, 王冠蕾, 裴中, 许忠良, 黄如训 申请人:中山大学