专利名称：医药级美法仑及其盐酸一盐、二盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药级美法仑及其盐酸一盐和二盐的制备和纯化方法，属于有机 化学及药物化学领域。美法仑(MelpHalan)，又叫4-(双(2_氯乙基)-氨基)-L-苯丙氨酸)及其盐酸一 盐和二盐均是已知的抗肿瘤药。由于苯丙氨酸基团的存在，其易于进入肿瘤细胞内发生作 用，从而有效地抑制和阻止恶性肿瘤细胞的增生和成熟。美法仑及其盐酸一盐和二盐的应 用十分广泛，可用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞型白血病、恶性 淋巴瘤、多发性骨髓瘤。美国专利 p-Bis-(2-Chloroethyl)aminophenylalanine and the Process for the Production thereof■(专利号US 3032584)和美国专利 Process for the Production of p_Bis_ (2-Chloroethyl) aminophenylalanine (专利号US 3032585) 各自公开了一种美法仑的生产工艺。但这些专利的生产工艺都不能使用便宜的工业级原料 来生产医药级的美法仑。
发明内容
本发明的目的是提供一种医药级美法仑及其盐酸一盐、二盐的制备。为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是本发明医药级二盐酸美法仑的制备方法包括以下步骤(a)氯化反应以具有如式I所示结构式的化合物为原料，与氯化剂进行氯化反应 得到氯化产物，
权利要求
1. 一种医药级二盐酸美法仑的制备方法，其特征是包括以下步骤 (a)氯化反应以具有如式I所示结构式的化合物为原料，与氯化剂进行氯化反应得到 氯化产物，
2.根据权利要求1所述的医药级二盐酸美法仑的制备方法，其特征是在步骤(a)中， 所述原料为4-[双(2-羟乙基)_氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯。
3.根据权利要求1或2所述的医药级二盐酸美法仑的制备方法，其特征是在步骤(c) 中，将所述第二滤液和第四滤液混合，用碱调PH值，析出固体，后抽滤得到第五滤饼；将第 五滤饼先用酸溶解，再用碱调PH值到0. 5-3，抽滤得第六滤饼；将第六滤饼与酸混合后，加 入活性炭脱色，抽滤得第七滤液；将所得第七滤液用碱调PH值为0. 5-3，再过滤得到第八滤 饼。
4.一种医药级一盐酸美法仑的制备方法，其特征是包括以下步骤(a)氯化反应以具有如式I所示结构式的化合物为原料，与氯化剂进行氯化反应得到 氯化产物，
5.根据权利要求4所述的医药级一盐酸美法仑的制备方法，其特征是在步骤(a)中， 所述原料为4-[双(2-羟乙基)_氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯。
6.根据权利要求4或5所述的医药级一盐酸美法仑的制备方法，在步骤(c)中，将所述 第二滤液和第四滤液混合，用碱调PH值，析出固体，后抽滤得到第五滤饼；将第五滤饼先用 酸溶解，再用碱调PH值到0. 5-3，抽滤得第六滤饼；将第六滤饼与酸混合后，加入活性炭脱 色，抽滤得第七滤液；将所得第七滤液用碱调PH值为0. 5-3，再过滤得到第八滤饼。
7.—种医药级美法仑的制备方法，其特征是包括以下步骤(a)氯化反应以具有如式I所示结构式的化合物为原料，与氯化剂进行氯化反应得到 氯化产物，
8.根据权利要求7所述的医药级美法仑的制备方法，其特征是在步骤(a)中，所述原 料为4-[双(2-羟乙基)_氨基]-N-邻苯二甲酰基-L-苯丙氨酸乙酯。
9.根据权利要求7或8所述的医药级美法仑的制备方法，其特征是在步骤(c)中，将 所述第二滤液和第四滤液混合，用碱调PH值，析出固体，后抽滤得到第六滤饼；将第六滤饼 先用酸溶解，再用碱调PH值到0. 5-3，抽滤得第七滤饼；将第七滤饼与酸混合后，加入活性 炭脱色，抽滤得第八滤液；将所得第八滤液用碱调PH值为3. 5-7，再过滤得到第九滤饼。
全文摘要
本发明公开一种医药级美法仑及其盐酸一盐和盐酸二盐的制备方法，其步骤为(a)以如式I所示结构式的化合物为原料进行氯化反应得氯化产物；式I中，X代表氧或氮；R1代表氢，或饱和烷基，或不饱和烷基；R2和R3各自独立的代表氢，或烷羰基，或氨基羰基，烷氧羰基；(b)将氯化产物用酸进行水解/成盐反应后再用碱调pH值为0.5-3，后过滤；(c)将步骤(b)所得产物用酸溶解，脱色后过滤并将所得滤液用碱调节pH值，后再过滤；(d)向步骤(c)所得最终过滤产物中或加入盐酸进行二次成盐后再冷冻干燥，或加水后再冷冻干燥从而相应得到医药级二盐酸美法仑、一盐酸美法仑或美法仑。
文档编号C07C229/42GK102030671SQ20101052014
公开日2011年4月27日 申请日期2010年10月26日 优先权日2010年10月26日
发明者周忱, 谭翔晖, 黄建 申请人:浙江凯普化工有限公司