专利名称：一种环保除杂的制造方法
技术领域：
本发明涉及头孢类中间体或7-氨基头孢烷酸与活性侧链酯〔使用(2，2’_ 二硫双-苯噻唑)制备的侧链酯〕缩合反应后的去除副产物2-巯基苯并噻唑的技术。
背景技术：
在第三代头孢菌素中，有些品种经结构改造，在头孢母核的C7-位氨基上引入了 2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基的基团，这有助于提高头孢菌素的广谱性与高效耐酶性。引入此基团，一般使用三种方法1、酰氯法。2、混合酸酐法。3、活性酯法。三种方法中，由于活性酯法活性强，反应条件温和、稳定，从而更适用于工业化生产而远优于酰氯法和混合酸酐法。一般是将侧链基团R〔含2- (2-氨基-4-噻唑基)乙酰基基团〕与(2，2’-二硫双-苯噻唑)连接生成具有高活性的易于贮藏的稳定固体-侧链活性酯。此活性硫酯与头孢类中间体或7-氨基头孢烷酸的C7-位氨基进行缩合反应时，在碱性条件下，活性硫酯的R-S键易于断开，R接上C7-位的氨基，而大量的作为副产物残留于反应体系中。因2-巯基苯并噻唑易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮等溶剂中，由于丙酮与水混溶无法分离，故通常选用二氯甲烷或乙酸乙酯作为萃取2-巯基苯并噻唑的溶剂，使之与水相中的产物分离。如在某些第三代的头孢产品的缩合反应中，均采用此法进行除杂，这在文献中均有报道，如CN101016365、W0200610368、EP0037380、US20040242557, IN185089, 这都是些比较经典的除杂2-巯基苯并噻唑的方法。虽然所述这类方法已使用了若干年，但怎样不用有机溶剂除杂质，简化工艺，降低成本，达到环保生产已是本行业技术人员以及制药商已考虑的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种环保除杂的制造方法，他是一种适于工业化生产，工艺简单，避免使用有机溶剂除杂，达到环保生产的目的。本发明的技术解决方案是，先将100克相应的头孢中间体或7-氨基头孢烷酸，110 至230克活性侧链酯，1300至1700毫升有机溶剂，80 100毫升三乙胺在5至15°C反应3 至10小时，之后将料液倒入1600至3000毫升水中，用盐酸调节PH至中性，有黄色的杂质 2-巯基苯并噻唑析出，搅拌1小时，过滤，用600毫升水洗涤杂质，含有产品的滤液经活性炭脱色后，用盐酸调PH为2. 5至2. 9，析出固体，养晶1小时，过滤，洗涤，干燥，即得产品， 以上所述相应的头孢中间体为〔7-氨基-3-(三氮杂嗪环)硫甲基-4-头孢烷酸〕和(7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸)；以上所述活性侧链酯即为〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯〕、〔2- (Z)- (2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧基亚氨基乙酸2-苯并噻唑硫酯〕或者〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸-2-苯并噻唑硫酯〕；以上所述有机溶剂即为乙腈、乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲醇。本发明所述的先将100克〔7-氨基-3-(三氮杂嗪环)硫甲基-4-头孢烷酸〕，110 克〔2-甲氧亚氨基-2- (2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯〕，1300毫升乙腈， 5 7°C，滴加三乙胺100毫升，加完，在5 7°C反应8小时，反应完毕，将料液倒入1600毫升水中，调PH = 7. 2析出淡黄色的固体2-巯基苯并噻唑，搅拌1小时，过滤，用600毫升水洗涤，滤液经活性炭脱色后用2N的盐酸调PH至2. 5，析出固体，养晶1小时，过滤，洗涤，即可得到白色的(6R，7R)-7- {(幻-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔甲氧亚胺〕乙酰氨基}_3_ {〔 (2，5- 二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-1，2，4-三嗪-3-基)硫〕甲基} _8_氧-5-硫-1-氮杂吖〔4，2，0〕辛-2-烯-2-甲酸。以上所述的先将100克7-氨基头孢烷酸，110克〔2-甲氧亚氨基_2_ (2_氨基-4-噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯〕，1200毫升丙酮，5 7°C，滴加三乙胺100毫升，加完，在5 7°C反应10小时，反应完毕，将料液倒入3000毫升水中，调PH = 5. 0析出亮黄色的固体2-巯基苯并噻唑，搅拌1小时，过滤，用600毫升水洗涤，滤液经活性炭脱色后用2N的盐酸调PH至2. 5，析出固体，养晶1小时，过滤，洗涤，即可得到白色的(6R，7R)_7_〔 (2-氨基-4-噻唑基)-〔甲氧亚氨基〕乙酰氨基〕-3-〔(乙酰氧基)甲基〕-8-氧代-5-硫杂-I-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-甲酸。本发明所述的在反应瓶内加入100克(7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸)，230克〔 2- (Z)- (2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧基亚氨基乙酸2-苯并噻唑硫酯〕，1600毫升四氢呋喃，5 10°C滴加三乙胺80毫升，加完，10 15°C反应10小时，将料液倒入2000毫升水中，调PH = 7. 5，搅拌1小时，析出暗黄色的固体2-巯基苯并噻唑，过滤，用600毫升水洗涤产品，反应液加炭脱色，过滤，滤液中加入50%碳酸钠水液在30°C水解35分钟，用6N盐酸调PH为2. 5，得到淡黄色的(6R，7R)-7- {〔(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酰基〕氨基} -3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸。以上所述的在反应瓶内加入100克(7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸)，220克〔 (Z) -2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸-2-苯并噻唑硫酯〕，1700 毫升95%乙醇，降温至10 15°C，慢慢滴加三乙胺90毫升，溶清后，在30°C反应3小时， 反应完毕，将料液倒入1800毫升水中，调PH= 7.2，搅拌1小时，析出黄色的固体2-巯基苯并噻唑，过滤，用600毫升水洗涤产品，反应液加炭脱色，过滤，用6N盐酸析晶，终点PH为 2.9，养晶、过滤、水洗，得到白色的{ (6R，7R)-7-{ (2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)〔(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)亚氨基〕乙酰胺基}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔 4. 2.0〕辛-2-烯-2-羧酸}。本发明提供的一种新的除2-巯基苯并噻唑方法为头孢类中间体或7-氨基头孢烷酸与侧链活性酯进行缩合反应完毕后，无须使用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取除杂，只须采用简单易行的加水(将料液倒入水中或直接加水入料液中)，调PH的方法即可达到同样的除杂效果，析出的2-巯基苯并噻唑量达99. 7-100%,经过滤即可得到高纯度的黄色固体 2-巯基苯并噻唑，此2-巯基苯并噻唑颗粒粗大，松散，易在空气中自行风干，经测其熔点为 172-177°C。可用于作为工业原料。所使用的水量为中间体或7-氨基头孢烷酸与水的重量比为1 5-1 :200，优选 1 :8-30。PH 的范围为3_10，优选:PH=7. 5-7. 0。本发明的优势
1、降低原料成本。无须额外使用其他有机溶剂除2-巯基苯并噻唑，只用水即可达到除杂目的。
2、工艺简化、降低生产成本。无须萃取分层，极大地简化了工艺。缩短了生产周期达5小时，节省了反应罐的使用量，从而使能耗、生产成本、劳动强度均有所降低。若使用二氯甲烷与乙酸乙酯萃取，为降低成本，必将进行溶媒回收，但此回收不可采用简单的蒸馏法，否则溶剂蒸干后，混有其他杂质的2-巯基苯并噻唑成坚硬块状，牢牢粘结于蒸馏罐底而无法取出，使溶剂的回收无法实施。为有效回收溶剂，须进行较为繁琐的预处理，将2-巯基苯并噻唑去除后再进行蒸馏回收，增加了生产工序，不利于生产成本的降低。且回收母液为混合溶剂，即增加回收难度，也降低溶剂的回收率。3、产品质量有所提高，体现在减少了有机溶剂种类的残留量，乙酸乙酯溶剂残留较难彻底去除，残留量较难符合10版中国药典的标准；本发明的2-巯基苯并噻唑的清除效果优于萃取法，原因是二氯甲烷与乙酸乙酯多少有些水溶性，分离不彻底，加之在工业化生产中，由于设备的局限性，分层效果难于如小试般彻底。经HPLC分析验证，本发明的产品中的2-巯基苯并噻唑残留量小于0. 03%，而萃取法的2-巯基苯并噻唑残留量在0. 08-0.洲之间。经产品稳定性试验用本发明生产的产品的稳定性明显优于萃取法生产的产品。4、收率提高。使用萃取法，多少有些产品溶于萃取液中而流失。用本发明生产的产品收率可提高几个百分点。5、减少污染。本发明减少了毒性较大的二氯甲烷的使用，对保护环境与保障工人的身体健康意义重大，适合于当今社会的发展要求。此工艺与原工艺技术相比
权利要求
1.一种环保除杂制造方法，其特征是先将100克相应的头孢中间体或7-氨基头孢烷酸，110至230克活性侧链酯，1300至1700毫升有机溶剂，80 100毫升三乙胺在5至15°C 反应3至10小时，之后将料液倒入1600至3000毫升水中，用盐酸调节PH至中性，有黄色的固体杂质2-巯基苯并噻唑析出，搅拌1小时，过滤，用600毫升水洗涤杂质，含有产品的滤液经活性炭脱色后，用盐酸调PH为2. 5至2. 9，析出固体，养晶1小时，过滤，洗涤，干燥， 即得产品，以上所述相应的头孢中间体为〔7-氨基-3-(三氮杂嗪环)硫甲基-4-头孢烷酸〕 和(7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸)；以上所述活性侧链酯即为〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯〕、〔2- (Z)- (2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧基亚氨基乙酸2-苯并噻唑硫酯〕或者〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸-2-苯并噻唑硫酯〕；以上所述有机溶剂即为乙腈、乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲醇。
2.根据权利要求1所述的一种环保除杂的制造方法，其特征是先将100克〔7-氨基-3-(三氮杂嗪环)硫甲基-4-头孢烷酸〕，110克〔2-甲氧亚氨基-2- (2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯〕，1300毫升乙腈，5 7°C，滴加三乙胺100毫升， 加完，在5 7°C反应8小时，反应完毕，将料液倒入1600毫升水中，调PH = 7. 2，析出淡黄色固体的2-巯基苯并噻唑，搅拌1小时，过滤，用600毫升水洗涤，滤液经活性炭脱色后用2N的盐酸调PH至2. 5，析出固体，养晶1小时，过滤，洗涤，即可得到白色的 (6R，7R)-7- {(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔甲氧亚胺〕乙酰氨基} _3_ {〔(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-1，2，4-三嗪-3-基)硫〕甲基}-8-氧-5-硫-1-氮杂吖〔 4，2，0〕辛-2-烯-2-甲酸。
3.根据权利要求1所述的一种环保除杂的制造方法，其特征是先将100克7-氨基头孢烷酸，110克〔2-甲氧亚氨基-2- (2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯〕，1200 毫升丙酮，5 7°C，滴加三乙胺100毫升，加完，在5 7°C反应10小时，反应完毕，将料液倒入3000毫升水中，调PH = 5. 0，析出亮黄色的固体2-巯基苯并噻唑，搅拌1小时，过滤，用600毫升水洗涤，滤液经活性炭脱色后用2N的盐酸调PH至2. 5，析出固体，养晶1小时，过滤，洗涤，即可得到白色的(6R，7R)-7-〔(2-氨基-4-噻唑基)-〔甲氧亚氨基〕乙酰氨基〕-3-〔(乙酰氧基)甲基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-甲酸。
4.根据权利要求1所述的一种环保除杂的制造方法，其特征是在反应瓶内加入100克 (7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸)，230克〔2- (Z)- (2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧基亚氨基乙酸2-苯并噻唑硫酯〕，1600毫升四氢呋喃，5 10°C滴加三乙胺80毫升，加完，10 15°C反应10小时，将料液倒入2000毫升水中，调PH = 7. 5，搅拌1小时，析出暗黄色的固体2-巯基苯并噻唑，过滤，用600毫升水洗涤，反应液加炭脱色，过滤，滤液中加入50 %碳酸钠水液在30°C水解35分钟，用6N盐酸调PH为2. 5，得到淡黄色(6 7R) -7- {〔(2-氨基-4-噻唑基)_ (厢基)乙酰基〕氨基}-3_乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4，2，0〕 辛-2-烯-2-羧酸。
5.根据权利要求1所述的一种环保除杂的制造方法，其特征是在反应瓶内加入100克 (7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸)，220克〔(Z)-2- (2-氨基噻唑_4_基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸-2-苯并噻唑硫酯〕，1700毫升95%乙醇，降温至10 15°C，慢慢滴加三乙胺 90毫升，溶清后，在30°C反应3小时，反应完毕，将料液倒入1800毫升水中，调PH = 7. 2，搅拌1小时，析出黄色的固体2-巯基苯并噻唑，过滤，用600毫升水洗涤，反应液加炭脱色，过滤，用6N盐酸析晶，终点PH为2. 9，养晶、过滤、水洗，得到白色{(6R，7R)-7-{(2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)〔(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)亚氨基〕乙酰胺基}-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-I-氮杂双环〔4. 2. 0〕辛-2-烯-2-羧酸}。
全文摘要
本发明涉及一种环保除杂制造方法。它公开了先将100克相应的头孢中间体，110至230克侧链酯，1300至1700毫升溶剂，80～100毫升三乙胺在5至15℃反应3至10h后倒入水中，析出杂质，过滤，脱色后调PH为2.5至2.9得产品。以上所述相应的头孢中间体为〔7-氨基-3-(三氮杂嗪环)硫甲基-4-头孢烷酸〕和(7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸)；活性侧链酯为〔2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯〕、〔2-(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧基亚氨基乙酸2-苯并噻唑硫酯〕；有机溶剂为乙腈、乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲醇。本发明工艺简便、环保，适合于工业化生产。
文档编号C07D501/22GK102453041SQ20101052497
公开日2012年5月16日 申请日期2010年10月29日 优先权日2010年10月29日
发明者傅海燕, 刘学斌, 田美如 申请人:广州白云山制药股份有限公司