专利名称：高纯度头孢硫脒的制备方法
技术领域：
本发明涉及头孢硫脒的制备方法，特别是涉及杂质溴乙酰-7-ACA含量低的高纯度头孢硫脒的制备方法。
背景技术：
头孢硫脒，化学名称为(6R，7R)-3_[(乙酰基氧基)甲基]_7_[ α-(N，N’ - 二异丙基脒硫基)_乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子式为C19H28N4O6S2，其结构式如下
权利要求
1.一种头孢硫脒的制备方法，该方法包括向反应器中，加入溴乙酰-7-ACA、反应溶剂和少量辅助溶剂，加入碱使溴乙酰-7-ACA完全溶解，然后加入N，N’ - 二异丙基硫脲，在(Γ 40°C反应0.5 8.0小时；调节体系温度在0 35°C，再滴加析晶溶剂，继续搅拌，而后过滤， 洗涤，烘干，即得头孢硫脒；其中，溴乙酰-7-ACA与N，N’ - 二异丙基硫脲的用量按摩尔比为1 :1 1. 5 ； 所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、正己烷和环己烷中的一种，反应溶剂用量与溴乙酰-7-ACA用量按体积/重量为1 15 mL/1 g ；所述碱为三乙胺、二乙胺或氨水，所述碱的用量为使溴乙酰-7-ACA完全溶解； 所述辅助溶剂选自低级醇、N，N- 二甲基甲酰胺和N，N- 二甲基乙酰胺之中，其中低级醇为甲醇、乙醇或异丙醇，辅助溶剂用量与溴乙酰-7-ACA用量按体积/重量为0. 01 2 mL/1 g ；且反应溶剂与辅助溶剂的体积之比为100 10 :1 ；所述析晶溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚、正己烷和环己烷中一种或两种，析晶溶剂用量与溴乙酰-7-ACA用量按体积/重量为1 15 mL/1 g。
2.根据权利要求1所述的头孢硫脒的制备方法，其特征是，所述方法包括向反应器中，加入溴乙酰-7-ACA、反应溶剂和少量辅助溶剂，加入碱使溴乙酰-7-ACA完全溶解，然后加入N，N’ - 二异丙基硫脲，在15 40°C反应广4小时；调节体系温度在0 25°C，再滴加析晶溶剂，继续搅拌，而后过滤，洗涤，烘干，即得头孢硫脒。
3.根据权利要求1或2所述的头孢硫脒的制备方法，其特征是，溴乙酰-7-ACA与 N，N’ - 二异丙基硫脲的用量按摩尔比为1 :1 1.2。
4.根据权利要求1或2所述的头孢硫脒的制备方法，其特征是，所述反应溶剂用量与溴乙酰-7-ACA用量按体积/重量为3 12 mL/1 g，优选7 11 mL/1 g。
5.根据权利要求1或2所述的头孢硫脒的制备方法，其特征是，所述碱为三乙胺。
6.根据权利要求1或2所述的头孢硫脒的制备方法，其特征是，所述辅助溶剂用量与溴乙酰-7-ACA用量按体积/重量为0. 01 1 mL/1 g,优选0. 08 0. 25 mL/1 g ；且反应溶剂与辅助溶剂的体积之比为80 20 :1。
7.根据权利要求6所述的头孢硫脒的制备方法，其特征是，所述辅助溶剂为甲醇或乙醇。
8.根据权利要求1或2所述的头孢硫脒的制备方法，其特征是，所述析晶溶剂用量与溴乙酰-7-ACA用量按体积/重量为3 12 mL/1 g。
9.根据权利要求8所述的头孢硫脒的制备方法，其特征是，所述析晶溶剂为丙酮。
10.根据权利要求1或2所述的头孢硫脒的制备方法，其特征是，所述溴乙酰-7-ACA与 N，N’ - 二异丙基硫脲的用量按摩尔比为1 :1 1.2 ；所述反应溶剂为二氯甲烷；反应溶剂用量与溴乙酰-7-ACA用量按体积/重量为7 11 mL/1 g ；所述碱为三乙胺；所述辅助溶剂为甲醇；辅助溶剂用量与溴乙酰-7-ACA用量按体积/重量为0. 01 1 mL/1 g ；且反应溶剂与辅助溶剂的体积之比为100 10 :1 ；所述析晶溶剂为丙酮；析晶溶剂用量与溴乙酰-7-ACA用量按体积/重量为3 12 mL/1 g0
全文摘要
本发明涉及头孢硫脒的制备方法，特别是涉及杂质溴乙酰-7-ACA含量低的高纯头孢硫脒的制备方法。该方法包括向反应器中，加入溴乙酰-7-ACA、反应溶剂和少量辅助溶剂，加入碱使溴乙酰-7-ACA完全溶解，然后加入N,N’-二异丙基硫脲，在0~40℃反应0.5~8.0小时；调节体系温度在0~35℃，再滴加析晶溶剂，继续搅拌，而后过滤，洗涤，烘干，即得头孢硫脒。通过本发明的制备方法，有效地降低反应物溴乙酰-7-ACA在头孢硫脒中的残留，使其在头孢硫脒中的含量降至0.2%或更低，进一步精制可使其含量降低至0.1%以下或完全清除，从而进一步提高头孢硫脒的安全性。
文档编号C07D501/28GK102453042SQ20101052936
公开日2012年5月16日 申请日期2010年11月1日 优先权日2010年11月1日
发明者冯胜昔, 刘丹青, 刘晓红, 卢丹, 姚柳端, 朱少璇, 王锋波, 胡海容, 郑丽真, 陈矛 申请人:广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂, 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂