专利名称：一种制备7-去氢胆固醇的方法
一种制备7-去氢胆固醇的方法技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种制备维生素D3前体7-去氢胆固醇的方法。
技术背景
维生素D3是人和家畜、家畜生长、繁育、维持生命和保持健康的必不可少的脂溶性 维生素，它的主要作用是调节钙磷代谢，在、促进肠内钙磷吸收和骨质钙化，维持血钙和血 磷的平衡。维生素D3的主要应用在药物制剂、食品添加剂和饲料添加剂等3个方面，作为 药物制剂，在临床上主要用于治疗拘楼病、软骨病、骨质疏松、甲状腺机能减退等病症；做为 食品饮料添加剂，它可添加于牛奶、乳制品、饼干、糖果和各种饮料中，用于预防维生素D缺 乏症；维生素D3作为家畜和家禽的饲料添加剂，可增加肉、蛋、奶的产量，并可提高其营养价 值。
目前，全世界年产维生素D3 50_60t，主要由少数发达国家生产。世界上每年对维 生素D3需求超过100t，我国每年维生素D3用量(折合成万1. u. /g的纯品)在6t以上，有 调查资料表明我国对维生素D3的需求将很快超过10t。目前我国的维生素D3以饲料添加 剂行业用量最大。维生素D3的生产关键在于其前体7-去氢胆固醇的生产，7-去氢胆固醇 的产量和产品质量很大程度上能够决定维生素D3的情况。
传统维生素D3前体的合成采用在胆固醇7位上先加一个溴再消除一分子溴化氢 的方法，但此方法副产物较多，对环境有害，制约了这种方法的发展。发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺合理、选择性好、反应收率高、成本低、环境友好 的维生素D3前体(7-去氢胆固醇)的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案
本发明提供一种制备7-去氢胆固醇的方法，包括如下步骤
1)将胆固醇3位上的羟基进行保护；
2)将步骤1)制得产物7位上的碳氧化成羰基；
3)将步骤2、制得的产物与胼的衍生物进行成腙反应；
4)将步骤3)的产物与强碱性试剂反应；
5)将步骤4)制得的产物与水或者酸反应。
其中，利用酰氯、羧酸或者羧酸酐对步骤1)所述的胆固醇3位上的羟基进行保护。
所述酰氯可以是苯甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯等，优选乙酰氯。
所述羧酸可以是饱和羧酸液可以是不饱和羧酸，优选饱和羧酸，更优选一元羧酸乙酸。
所述羧酸酐可以是单酐液可以是混酐，可以是脂肪羧酸酐液可以是芳香族羧酸 酐，优选乙酸酐。
利用乙酰氯作为反应物，具体方法可以为将胆固醇与乙酰氯按照1 1.15-1 1.40的摩尔投料比投料，然后在温度70°C-120°C，优选70°C-100°C，更优选 80°C -90°C，反应几-lOh。通过酰氯官能团与胆固醇的羟基反应生成酯键结构，从而可以防 止后续的反应过程中被氧化或者其它一些形式的破坏。
步骤2)中，利用氧化剂将步骤1)制得的产物的7位上的碳氧化为羰基，所述的氧 化剂选自二氧化硒、三氧化二钴/氧气、氢氧化钾/氧气、三氧化铬/乙酸或高锰酸钾。
优选地，所述的氧化剂为二氧化硒，反应温度为50°C -55°C。
优选地，所述的氧化剂为高锰酸钾，反应温度为70°C -80°C。
步骤3)中，所述的胼的衍生物为对甲基苯磺酰胼。
步骤3)中，所述成腙反应在极性溶剂中进行，所述极性溶剂可以为甲醇、乙醇、 丙酮乙醚、正己烷等。优选地，所述的极性溶剂为甲醇或正己烷。
步骤4)中所述的强碱性试剂选自氢化钠、氢化锂、甲基锂或氨基锂。
优选地，步骤4)中所述的强碱性试剂为氨基锂，反应温度为70°C -120°C，优选 IOO0C -120°C。
步骤4)的反应在非质子化溶剂中进行。
优选地，所述非质子化溶剂为二甲基亚砜、苯、甲苯或吡啶等。
步骤幻中所述的酸可以为盐酸，磷酸、冰醋酸等，优选为冰醋酸。
本发明方法操作简单，副反应少，产率高，对设备腐蚀性小，具有很高的工业生产 价值。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。在不背离本发明精神 和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
1)取5g胆固醇加入到40ml乙酰氯中，在100°C回流他，反应生成胆固醇乙酸酯。 利用内标法测定反应生成的胆固醇乙酸酯的纯度为94%，产率为90%。
幻取58胆固醇乙酸酯溶于70ml环己酮，室温下摇勻，加热到50°C。取0. 3g 二氧 化硒分批加入反应液中，30min加完。在80°C下反应8h，降至室温，再用3°C的水冷却，晶体 析出，抽滤，50°C真空干燥他。经检测得到的7-羰基胆固醇乙酸酯纯度86%，产率65%。
3)取7-羰基胆固醇乙酸酯5g和8g对甲基苯磺酰胼一起溶于50ml无水乙醇中， 室温下搅拌用薄层层析法监测，15h后停止反应，浓缩后得到产品7-对甲基苯磺酰腙胆固 醇乙酸酯。经检测纯度为96%，产率98%。
4,5)取7-对甲基苯磺酰腙胆固醇乙酸酯5g溶于50ml氯化苯中，在100°C分批加 入0. 4g氨基锂，搅拌5h。冷却至室温，用冰醋酸IOml洗至弱酸性，再用去离子水洗至中性。 浓缩产物得到淡黄色固体，经检测7-去氢胆固醇纯度为57%，产率为75%。
实施例2
1)取5g胆固醇加入到40ml苯甲酰氯中，在80°C回流他，反应生成胆固醇苯甲酸 酯。利用内标法测定反应生成的胆固醇苯甲酸酯的纯度为96%，产率为93%。
幻取58胆固醇苯甲酸酯溶于70ml环己酮，室温下摇勻，加热到50°C。取0. 5g高锰酸钾分批加入反应液中，30min加完。在50°C下反应证，降至室温，再用3°C的水冷却， 晶体析出，抽滤，50°C真空干燥他。经检测得到的7-羰基胆固醇苯甲酸酯纯度87%，产率 69%。
以下步骤和实施例1中步骤3，4，5)相同。
实施例3
此实施例中，步骤2)与实施例1不同，其它步骤和实施例1步骤相同。本实施例 的步骤2)为
幻取58胆固醇乙酸酯溶于70ml环己酮，室温下摇勻，加热到50°C。取0. 2g三氧 化二钴分批加入反应液中，30min加完，持续通入氧气。在90°C下反应他，降至室温，再用 3°C的水冷却，晶体析出，抽滤，50°C真空干燥他。经检测得到的7-羰基胆固醇乙酸酯纯度 91%，产率 75%。
实施例4
此实施例中，步骤2)与实施例1不同，其它步骤和实施例1步骤相同。本实施例 的步骤2)为
2)取5g胆固醇乙酸酯溶于70ml乙酸，室温下摇勻，加热到50°C。取0. 2g三氧化 铬分批加入反应液中，30min加完。在80°C下反应他，降至室温，再用3°C的水冷却，晶体析 出，抽滤，50°C真空干燥他。经检测得到的7-羰基胆固醇乙酸酯纯度76%，产率73%。
实施例5
此实施例中，步骤4，5)与实施例1不同，其它步骤和实施例1步骤相同。本实施 例的步骤4，5)为
4,5)取7-对甲基苯磺酰腙胆固醇乙酸酯6g溶于50ml氯化苯中，在_20°C分批加 入0. 4g甲基锂，搅拌0. 5h，升温到20°C，反应2h。冷却至室温，用盐酸IOml洗至弱酸性，再 用去离子水洗至中性。浓缩产物得到淡黄色固体，经检测7-去氢胆固醇纯度为67%，产率 为76%。实施例6
此实施例中，步骤4，5)与实施例1不同，其它步骤和实施例1步骤相同。本实施 例的步骤4，5)为
4,5)取7-对甲基苯磺酰腙胆固醇乙酸酯6g溶于50ml氯化苯中，在_20°C分批加 入0. 3g 二异丙基氨基锂，搅拌0. 5h，升温到110°C，反应2h。冷却至室温，用盐酸IOml洗至 弱酸性，再用去离子水洗至中性。浓缩产物得到淡黄色固体，经检测7-去氢胆固醇纯度为 77%，产率为80%。
实施例7
此实施例中，步骤4，5)与实施例1不同，其它步骤和实施例1步骤相同。本实施 例的步骤4，5)为
4,5)取7-对甲基苯磺酰腙胆固醇乙酸酯6g溶于50ml氯化苯中，在_20°C分批加 入0. 6g叔丁基氨基锂，搅拌0. 5h，升温到110°C，反应2h。冷却至室温，用盐酸IOml洗至 弱酸性，再用去离子水洗至中性。浓缩产物得到淡黄色固体，经检测7-去氢胆固醇纯度为 75%，产率为81%。
实施例8
此实施例中，步骤4，5)与实施例1不同，其它步骤和实施例1步骤相同。本实施5例的步骤4，5)为
4,5)取7-对甲基苯磺酰腙胆固醇乙酸酯6g溶于50ml氯化苯中，在_20°C分批加 入0. 2g甲醇钠，搅拌0. 5h，升温到110°C，反应2h。冷却至室温，用盐酸IOml洗至弱酸性， 再用去离子水洗至中性。浓缩产物得到淡黄色固体，经检测7-去氢胆固醇纯度为74%，产 率为79%。
实施例9
此实施例中，步骤4，5)与实施例1不同，其它步骤和实施例1步骤相同。本实施 例的步骤4，5)为
4,5)取7-对甲基苯磺酰腙胆固醇乙酸酯6g溶于50ml氯化苯中，在20°C分批加 入0. 4g乙醇钠，搅拌0. 5h，维持20°C，反应2h。冷却至室温，用盐酸IOml洗至弱酸性，再用 去离子水洗至中性。浓缩产物得到淡黄色固体，经检测7-去氢胆固醇纯度为79%，产率为 82%。
实施例10
此实施例中，步骤4，5)与实施例1不同，其它步骤和实施例1步骤相同。本实施 例的步骤4，5)为
4,5)取7-对甲基苯磺酰腙胆固醇乙酸酯6g溶于50ml氯化苯中，在20°C分批加 入0. 3g叔丁醇钾，搅拌0. 5h，维持20°C，反应2h。冷却至室温，用盐酸IOml洗至弱酸性，再 用去离子水洗至中性。浓缩产物得到淡黄色固体，经检测7-去氢胆固醇纯度为77%，产率 为 78%。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在 本发明基础上可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易风见的。因 此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这此修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
权利要求
1.一种制备7-去氢胆固醇的方法，包括如下步骤1)将胆固醇3位上的羟基进行保护；2)将步骤1)制得产物7位上的碳氧化成羰基；3)将步骤幻制得的产物与胼的衍生物进行成腙反应；4)将步骤幻的产物与强碱性试剂反应；5)将步骤4)制得的产物与水或者酸反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，利用酰氯、羧酸或者羧酸酐对步骤1)所述 的胆固醇3位上的羟基进行保护。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的酰氯、羧酸或者羧酸酐为乙酰氯、 乙酸或者乙酸酐。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，胆固醇与乙酰氯的摩尔比为 1 1.15-1 1.40，反应温度为 70°C _120°C，反应时间为 7h-10h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤幻中，利用氧化剂将步骤1)制得的 产物的7位上的碳氧化为羰基，所述的氧化剂选自二氧化硒、三氧化二钴/氧气、氢氧化钾 /氧气、三氧化铬/乙酸或高锰酸钾。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤幻中，所述的胼的衍生物为对甲基苯 磺酰胼。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中，所述成腙反应在极性溶剂中进行。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)中所述的强碱性试剂选自氢化钠、 氢化锂、甲基锂或氨基锂。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)的反应在非质子化溶剂中进行。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤幻中所述的酸为冰醋酸。
全文摘要
本发明涉及一种制备7-去氢胆固醇的方法，包括如下步骤1)将胆固醇3位上的羟基进行保护；2)将步骤1)制得产物7位上的碳氧化成羰基；3)将步骤2)制得的产物与肼的衍生物进行成腙反应；4)将步骤3)的产物与强碱性试剂反应；5)将步骤4)制得的产物与水或者酸反应。本发明方法操作简单，副反应少，产率高，对设备腐蚀性小，具有很高的工业生产价值。
文档编号C07J9/00GK102030794SQ20101057179
公开日2011年4月27日 申请日期2010年12月1日 优先权日2010年12月1日
发明者何玉春, 吴鹏举, 尚海涛, 张望, 李荣杰 申请人:安徽丰原发酵技术工程研究有限公司