专利名称：一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法，更具体地说涉及制备式1化合物，即(3R)-3-特丁基二甲基硅氧基-6- 二烷氧基膦酰基-5-氧杂-己酸特丁酯
的制备方法，
权利要求
1. 一种合成式1化合物，g卩(3R)-3-特丁基二甲基硅氧基-6-二烷氧基膦酰基-5-氧杂-己酸特丁酯的方法，
2.权利要求1的方法，其中在步骤1)中，使用有机金属化合物作为碱，所述有机金属化合物优选自烷基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和氢化钠，更优选为正丁基锂或六甲基二硅氨基锂；使用的反应溶剂包括醚类和烷烃类，优选四氢呋喃或乙醚；反应在_60°C至-100°C，优选_78°C的温度下进行。
3.权利要求1的方法，其中在步骤幻中，式5化合物通过氢化反应脱苄基得到式6化合物；使用选自钯碳和氢氧化钯的催化剂；优选采用乙醇作为溶剂；优选在常温下进行反应；在0-5个大气压的氢气压力进行反应，优选1个大气压。
4.权利要求1的方法，其中在步骤3)中，在-10°C至10°C，优选0°C下进行；使式6化合物与甲醇钠发生酯交换反应，得到了式7化合物；优选采用甲醇作为溶剂。
5.权利要求1的方法，其中在步骤4)中，式7化合物和叔丁醇在DCC缩合试剂和 DMAP的存在下反应，得到式8化合物；采用的反应溶剂为二氯甲烷或氯仿；反应温度为室温至-80°C，优选室温。
6.权利要求1的方法，其中在步骤幻中，式8化合物经过碱水解可以得到式9化合物，优选采用氢氧化钠进行碱水解；反应溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为o-ioo°c，优选为 20-50°C，更优选常温。
7.权利要求1的方法，其中在步骤6)中，通过使式9化合物与氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯反应，制得式10化合物；反应的温度在-80°c至0°C的范围内，优选-60°c;优选采用甲苯作为溶剂。
8.权利要求1的方法，其中在步骤7)中，使用甲基膦酸二甲酯或甲基膦酸二乙酯；优选使用四氢呋喃作为溶剂；反应的温度在-100°C至0°C的范围内，优选_78°C ；优选采用正丁基锂。
9.权利要求1的方法，其特征在于不进行拆分。
全文摘要
本发明涉及一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法，所述中间体为通式1的化合物，即(3R)-3-特丁基二甲基硅氧基-6-二烷氧基膦酰基-5-氧杂-己酸特丁酯，其中，TBS代表特丁基二甲基硅基But表示特丁基；R代表C1-4烷基。
文档编号C07F9/40GK102212081SQ201010614230
公开日2011年10月12日 申请日期2010年12月30日 优先权日2010年12月30日
发明者冯旗, 周宜遂, 李如兴, 李峰, 翟建国, 苏新海, 马晓雷 申请人:北京双鹤药业股份有限公司, 昆山正济医药化学有限公司