专利名称：天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase)抑制剂的化合物及其组合物。本发明也涉及制备这些化合物的方法。本发明进一步涉及包含所述化合物的药物组合物和这些化合物及其组合物治疗涉及天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-介导的病症的用途。
背景技术：
天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶是一个半胱氨酸蛋白酶家族，它们是炎症中的关键介质。天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-I(ICE)加工前(pre)-IL-I β，生成IL-I β 的活性形式[W0 99/47545]。ICE也与原(pro)-IGIF向IGIF的转化和/或IFN-γ的产生有关(同上)。IL-I β和IFN-Y都对与炎性、感染性和自体免疫疾病有关的病理学有影响(例如参见 WO 99/47545 :.T. Invest. Dermatology, 120 (1)，pp. 164-167 (2003)； Br. Τ.Dermatology, 141, pp.739-746(1999) Science,282, pp.490-493(1998) :Schweiz. Med, ffochenschr. , 130，pp.1656-1661(2000))。天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶也是细胞程序死亡和细胞分解的信号发送途径中的关键介质[N. A. Thornberry, Chem. Biol. ,5,pp. R97-R103 (1998)]。这些信号发送途径因细胞类型和刺激物而异，但是所有细胞程序死亡途径似乎都集中于引起关键蛋白质分解的共同效应器途径。天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶参与信号发送途径的效应器期和其上游引发阶段。参与引发事件的上游天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶变为活化的，继而激活其他参与细胞程序死亡后期的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶。使用肽类天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂已经证明了天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂治疗各种与细胞程序死亡增加有关的哺乳动物疾病状态的实用性。 例如，在啮齿动物模型中，天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂已经显示在心肌梗塞后减少梗塞面积和抑制心肌细胞的细胞程序死亡，减少由中风引起的损伤体积和神经病学缺损，减少创伤性脑损伤中的创伤后细胞程序死亡和神经病学缺损，有效治疗暴发性肝破坏，提高内毒素休克后的存活率[H. Yaoita et al.，Circulation,97, pp. 276-281 (1998)； Μ. Endres et al. , Τ. Cerebral Blood Flow and Metabolism,18, pp. 238-247, (1998)； Y. Cheng et al. , T. Clin. Invest. , 101, pp. 1992-1999(1998) ；A. G. Yakovlev et al., T. Neurosci. , 17, pp. 7415-7424(1997) !. Rodriguez et al. , T. Exp. Med. , 184, pp. 2067-2072(1996) ；Grobmyer et al. , Mol. Med. ,5, p. 585 (1999) 1。不过，由于它们的肽属性，这类抑制剂通常是以不可取的药理性质为特征的， 例如细胞渗透性与细胞活性差、口服吸收差、稳定性差和代谢迅速[J. J. Plattner andD. W. Norbeck, in DruR Discovery TechnoloRies, C.R.Clark and W. H. Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990)，pp. 92-126]。这妨碍了它们开发为有效的药物。这些和其他利用肽类天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的研究已经证明，天冬氨酸残基参与关键的与天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶的相互作用[K.P.Wilson et al. , Nature, 370，pp.270-275(1994) ；Lazebnik et al.，Nature,371, p. 346(1994)]。因此，肽基和非肽基天冬氨酸化合物可用作天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂。需要具有作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的能力的化合物，特别是对某些天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶具有选择活性。
发明内容
本发明提供式I化合物
权利要求
1.制备式3-A化合物的方法
2.制备式3化合物的方法
3.制备式13化合物的方法
4.式5-A化合物
5.式5化合物其中Z是Z-型保护基团，且PG1和R1是如权利要求1所定义的。
6.式15化合物
7.式3-A化合物
8.式3化合物
9.式13化合物
10.式4A化合物
11.式4化合物
12.式14化合物
全文摘要
本发明提供式(I)化合物其中各变量是如本文所定义的。本发明也提供制备式(I)化合物的方法及其中间体、包含这些化合物的药物组合物和使用化合物与组合物的方法。
文档编号C07D209/52GK102161656SQ201010621588
公开日2011年8月24日 申请日期2005年2月28日 优先权日2004年2月27日
发明者A·卢克, A·拉瑟福德, J·R·斯塔德利, J-D·沙里耶, M·奥唐纳, M·莫尔蒂默尔, M·蒂多, S·拉马亚, S·迪朗 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司