专利名称：用于治疗癌症的新型邻氨基酰胺类的制作方法
用于治疗癌症的新型邻氨基酰胺类本发明涉及新型的抗肿瘤剂和其药用盐，用于制备这些新型化合物的方法，和含有它们的药物。本发明的化合物具有抗增殖和分化诱导活性，这导致肿瘤细胞增殖的抑制， 编程性细胞死亡的诱导和侵入的抑制。因此本发明还涉及这些化合物用于治疗疾病如癌症和用于制备相应药物的应用。根据本发明的化合物是组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制剂，因此显示出抗增殖和分化诱导活性，这导致肿瘤细胞增殖的抑制，编程性细胞死亡的诱导和侵入的抑制。转录调节是细胞分化，增殖和编程性细胞死亡过程中的一件主要事件。一组基因的转录活化确定了细胞的终点，并且由于这个原因，转录被多种因子严格调节。在这个过程中涉及的它的一个调节机制是DNA三级结构的改变，其通过调节转录因子对它们的靶DNA片段的可接近性来影响转录。通过核心组蛋白的乙酰化状况来调节核小体的完整性。在低乙酰化状态下，核小体是紧密结合的，因此不允许转录。另一方面，通过核心组蛋白的乙酰化松弛核小体，结果可以进行转录。组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的活性的平衡来控制。近来，已经发现HDAC抑制剂在几种类型的癌细胞，包括结肠癌细胞、T-细胞淋巴瘤细胞和红白血病细胞中停滞生长和诱导编程性细胞死亡。在编程性细胞死亡是癌症发展的关键因素的条件下，作为编程性细胞死亡的有效诱导剂，HDAC抑制剂是癌症治疗的有前途的试剂(Koyama，Y.，等，血液 (Blood)96(2000)1490-1495)。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是负责组蛋白和非组蛋白蛋白底物中的赖氨酸残基脱乙酰化的多蛋白复合体的关键酶组分。可以将HDAC根据它们对酵母HDAC即Rpd3，Hdal和 Sir2的序列同源性细分为三种主要的类型。I类HDAC(HDAC 1，2，3和8)，与Rpd3同源，主要局限于细胞核中并且似乎在大多数组织中被表达。II类HDAC(HDAC 4，5，6，7，9，10)，与 Hdal同源，能够取决于各种调节信号和细胞状态而在细胞核和细胞质之间往返，并且具有组织特异性表达图式。这些HDAC可以被进一步细分为IIa类(HDAC 4,5,7,9)和nb类 (HDAC 6，10)。III类HDAC，与Sir2同源，是NAD+-依赖性脱乙酰酶，其机理上区别于I和 II类HDAC，并且不受传统的HDAC抑制剂如制滴菌素A，trapoxin B或SNDX-275抑制。因此，在序列相似性、细胞局限趋势、组织表达图式和酶机理的基础上，可以将HDAC分成三种类型。特别地，I类HDAC与对肿瘤细胞的抗增殖效果密切相关。例如，HDAC1-3的药理抑制导致细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P21的诱导和伴随细胞周期停滞。已知IIa类 HDAC与HDAC3/SMRT/N-CoR复合体和MEF2相关，并且因而在调节肌肉细胞基因表达(综述于 Oncogene 2007，26，5450—5467)禾口免疫应答(Biochemical Pharmacology 2007，74， 465-476)方面具有重要作用。由于它们的特异性抗增殖功能，I类HDAC的选择性抑制对于在更低的毒性情况下实现抗肿瘤功效可能是适宜的。与SNDX-275，即在临床试验中结构上相关的HDAC抑制剂相比，本发明的化合物显示对I类HDAC的提高的效力和对癌症细胞的提高的抗增殖效力。I类HDAC抑制效力是通过报道基因测定评价的，所述报道基因测定评价在细胞中存在的相关多蛋白复合物的邻近序列中的HDAC亚型活性，其典型地在酶活性测定中不存在。因此，本发明的化合物具有对I 类HDAC的细胞内(in-cell)抑制效力，该效力与它们的与SNDX-275相比改善的抗癌功效有关。WO 2007/100657描述了作为细胞分化诱导剂的相关但结构上不同的邻苯二胺衍生物。相同类型的化合物也是W02007/087130的主题。在这些申请中描述的化合物排他性地是被苯甲酸衍生物单乙酰化的邻亚苯基衍生物。但是，仍需要具有改善的治疗性质，如， 仅举几个例子，增强的活性、降低的毒性、更好的溶解度和/或改善的药物动力学曲线的新型化合物。单乙酰化的邻苯二胺类在本领域中已知为用于制备相应的苯并咪唑类的前体， 这些制备方法例如描述于 DE-A 2 062 265 ；FR 2 167 954 ；Rastogi, R.和 Sharma，S.， Indian J. Chem.，Sect. B，21B (5) (1982)485-487 ；Moll, R.等，Ζ· Chem. 17(1977) 133-134 ； 和 Hassan，H.等，Indian J. Chem. 39B(2000) 764-768 中。已经发现本发明的化合物是HDAC抑制剂，其具有抗增殖和分化诱导活性，这导致肿瘤细胞增殖的抑制，编程性细胞死亡的诱导和侵入的抑制。因此，这些化合物可用于治疗人或动物中的疾病如癌症。本发明涉及式(I)化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.式(Ia)的化合物
3.式(Ib)的化合物
4.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1是-C0-NH-R3，其中R3是苯基，所述苯基是未取代的或被卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、_0CF2H、-OCF3、三氟甲基或环烷基取代一次、两次或三次；并且全部其余取代基具有权利要求1中给出的意义。
5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R4是苯基；并且全部其余取代基具有权利要求1中给出的意义。
6.根据权利要求1或4所述的化合物，其中
7.根据权利要求1或4所述的化合物，其中R2是低级烷基，其是未取代的或被氰基、卤素、羟基取代；或
8.根据权利要求1或4的式(I)的化合物，所述化合物是外消旋-(反式--3,4) -4--{4-[(E)-2- -氨基-苯氨羰基)_乙烯基]_-2-氟基}-1-(2-羟基-1，1_二甲基-乙基)_-吡咯烷-3-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺 外消旋_(反式--3,4) -4--{4-[(E)-2- -氨基-苯氨羰基)_乙烯基]--2-氟基}-1-甲基-吡咯烷-3-甲酸H4-氟--苯基)_酰胺 外消旋-(反式--3,4) -4--{4-[(E)-2- -氨基-苯氨羰基)_乙烯基]_-2-氟基}-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷--3-甲酸G-氯-苯基)-酰胺；外消旋-(反式--3,4) -4--{4-[(E)-2- -氨基-苯氨羰基)_乙烯基]--2-氟基}-1-甲基-吡咯烷-3-甲酸H4-氯--苯基)_酰胺 外消旋-(反式--3,4) -4--{4-[(E)-2- -氨基-苯氨羰基)_乙烯基]--2-氟基}-1-甲基-吡咯烷-3-甲酸K4-氯--苯基)_酰胺 外消旋-(反式--3,4) -4--{4-[(E)-2- -氨基-苯氨羰基)_乙烯基]--3-氟基}-1-甲基-吡咯烷-3-甲酸K4-氯--苯基)_酰胺 外消旋_(反式_3，4)-4-{6-[(E)-2-(2-氨基-苯氨羰基)_乙烯基]-吡啶-3-基} -1-甲基-吡咯烷-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；外消旋_(反式_3，4)-4-{6-[(E)-2-(2-氨基-苯氨羰基)_乙烯基]-吡啶-3-基} -1-甲基-吡咯烷-3-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基}-1-甲-甲 -甲 -甲 -甲 -甲 -甲 -甲 -甲 -甲 -甲 -甲基-吡咯烷-3-甲酸(4-氟-3-甲基-苯基)-酰胺 外消旋_(反式-3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)_乙烯基-苯基}-基-吡咯烷-3-甲酸间甲苯基酰胺；外消旋_(反式-3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)_乙烯基-苯基}-基-吡咯烷-3-甲酸(4-氯-3-甲基-苯基)_酰胺 外消旋_(反式-3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)_乙烯基-苯基}-基-吡咯烷-3-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺；外消旋_(反式-3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)_乙烯基-苯基}-基-吡咯烷-3-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺；外消旋_(反式-3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)_乙烯基-苯基}-基-吡咯烷-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；外消旋_(反式-3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)_乙烯基-苯基}-基-吡咯烷-3-甲酸苯基酰胺；外消旋_(反式-3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)_乙烯基-苯基}-基-吡咯烷-3-甲酸(4-甲氧基-苯基)_酰胺；外消旋_(反式-3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)_乙烯基-苯基}-基-吡咯烷-3-甲酸对甲苯基酰胺；外消旋_(反式-3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)_乙烯基-苯基}-基-吡咯烷-3-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺；外消旋_(反式-3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)_乙烯基-苯基}-基-吡咯烷-3-甲酸(4-环丙基-苯基)-酰胺；外消旋_(反式-3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)_乙烯基-苯基}-基-吡咯烷-3-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺；外消旋_(反式-3,4) -4- {4-[ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-吡咯烷-3-甲酸(3-甲氧基-苯基)_酰胺；外消旋_(反式-3,4) -4- {4-[ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-吡咯烷-3-甲酸(3-溴-4-氟-苯基)-酰胺；外消旋_(反式-3,4) -4- {4-[ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-吡咯烷-3-甲酸(2-氟-苯基)-酰胺；外消旋_(反式-3,4) -4- {4-[ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-吡咯烷-3-甲酸(4-氯-3-甲氧基-苯基)-酰胺；外消旋_(反式-3,4) -4- {4-[ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-吡咯烷-3-甲酸(2，4_ 二氟-苯基)-酰胺；外消旋_(反式-3,4) -4- {4-[ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-吡咯烷-3-甲酸(3-氰基-苯基)_酰胺；外消旋_(反式-3,4) -4- {4-[ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-吡咯烷-3-甲酸(4-异丙基-苯基)_酰胺；外消旋_(反式-3,4) -4- {4-[ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-吡咯烷-3-甲酸(3-氯-4-甲氧基-苯基)-酰胺；外消旋_(反式-3,4) -4- {4-[ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基}-1-甲基-吡咯烷-3-甲酸(3-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺；(3R，4S)-4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基}-ι-甲基-吡咯烷-3-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；(3R，4S) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} 甲基-卩比咯烷_3_甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} 氰基甲基-吡咯烷-3-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；外消旋-(反式-3,4) -4- {4-[ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} +乙基-吡咯烷-3-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；外消旋_(反式_3，4)-4-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基}-1-(2-氟-乙基)-吡咯烷-3-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} (2-羟基-乙基)-吡咯烷-3-甲酸(4--氯-苯基)-酰胺；外消旋_(反式-3,4)-4-{4--[(E)-2-《2_氨基-苯氨羰基)_乙烯基]-苯基}-1-(2-氟-乙基)_吡咯烷--3- ！甲酸氟-苯基)_酰胺；夕卜消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} (2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；外消旋_(反式-3,4)-4 [(E)-2-(2-氨基-苯氨羰基)_乙烯基]_苯基}-ι-异丙基-吡咯烷-3-甲画I G-氟_苯基)-酰胺；外消旋_(反式-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-氨基-苯氨羰基)_乙烯基]_苯基}-ι-异丙基-吡咯烷-3-甲画I (4-溴_苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} 异丙基-吡咯烷-3-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} 异丙基-吡咯烷-3-甲酸(3-溴-苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} 叔丁基-吡咯烷-3-甲酸G-氯-2-氟-苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} 叔丁基-吡咯烷-3-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} 叔丁基-吡咯烷-3-甲酸二氟甲氧基-苯基)_酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} 叔丁基-吡咯烷-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} 叔丁基-吡咯烷-3-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} 叔丁基-吡咯烷-3-甲酸(4-氰基-苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} (2-羟基-1，1- 二甲基-乙基)-吡咯烷-3-甲酸氯-苯基)_酰胺；(2R, 4S) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} -1- (2-羟基-1，1- 二甲基-乙基)-吡咯烷-3-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；外消旋-(反式-3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} -1- (2-羟基-1，1- 二甲基-乙基)-吡咯烷-3-甲酸G-二氟甲氧基-苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} (2-羟基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} (2-羟基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} (2-羟基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲酸(4- 二氟甲氧基-苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} (2-羟基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-3-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} -1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} -1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-甲酸(4-溴-苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} -1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-甲酸(3- 二氟甲氧基-苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} -1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；外消旋-(反式_3，4) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} -1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-甲酸二氟甲氧基-苯基)-酰胺。
9.根据权利要求3的式(Ib)的化合物，所述化合物是(3S，4R) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} 甲基-卩比咯烷_3_甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；(3S，4R) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} 甲基-卩比咯烷_3_甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；(3S，4R)) -4- {4- [ (E) -2- (2-氨基-苯氨羰基)-乙烯基]-苯基} -1- (2-羟基-1，1- 二甲基-乙基)_吡咯烷-3-甲酸(4-氯-苯基)_酰胺。
10.用作药物的根据权利要求1至9中任一项的化合物。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种根据权利要求1至9的化合物和药用辅剂。
12.根据权利要求1至9中任一项的化合物，所述化合物用于治疗癌症，特别是实体瘤和血液瘤。
13.根据权利要求1至9的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗癌症，特别是实体瘤和血液瘤。
14.基本上如上所述的新型化合物，方法和用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中R、R1和R2具有本发明中给出的含义，涉及制备所述化合物的方法以及含有所述化合物的药物。根据本发明的化合物显示抗增殖和分化诱导活性，并且因此可用于治疗人或动物的疾病如癌症。
文档编号C07D403/12GK102300845SQ201080005994
公开日2011年12月28日 申请日期2010年2月16日 优先权日2009年2月23日
发明者吴西寒, 唐国志, 张振山, 梁春根, 贾森·克里斯托弗·黄 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司