专利名称：新型氰基嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型氰基嘧啶化合物，和包含该化合物的药物组合物和配方。
背景技术：
腺苷是一种当它结合至细胞表面上的受体时可具有各种生理作用的物质。细胞表面上的腺苷受体属于G-蛋白质偶联受体类，且可被划分为Al，A2a, A2b和A3。其中，腺苷 Al和腺苷A3受体与Gi-蛋白质偶联且其激活导致细胞内c-AMP水平的下降。另外，腺苷 Ah和腺苷A2b受体与Gs-蛋白质偶联且其激活导致细胞内c-AMP水平的升高。这四种腺苷受体子型分别已被克隆。已经报道了关于可作用于每一上述腺苷受体子型的激动剂和拮抗剂的各种研究。 其中，腺苷Ah受体激动剂已被报道不仅具有有效的抗高血压作用和可用作上述药物如抗高血压药物，用于治疗/预防心脏或小脑缺血性疾病的药剂和抗动脉硬化药物，而且具有高眼压作用(参见 J. Pharmcol. Exp. Ther. 320-326, 273 (1995)。WO 2005 / 105778公开了作为腺苷A2a受体激动剂的氰基嘧啶化合物。但WO 2005 / 105778没有公开如本发明的任何特定氰基嘧啶化合物。本发明的公开内容 (本发明所要解决的问题)
本发明的一个目的是提供一种具有安全的和有效的腺苷k2a受体激动剂活性的新型化合物。(解决该问题的方式)
本发明人为了以上目的已进行深入研究，并且发现，以下化合物具有有效的腺苷k2a 受体激动作用以及优异的安全性。另外，本发明人还已发现，以下化合物具有对眼睫状动脉的血管松弛和对视网膜神经节细胞的神经保护。本发明通过在这些发现的基础上进一步研究而完成。本发明提供了一种在以下条款1中显示的氰基嘧啶化合物，包含该化合物的组合物和配方，该化合物的用途，一种用于治疗或预防疾病的方法，和关于该化合物的一种工艺。条款1.具有结构式(1)的氰基嘧啶化合物
权利要求
1.具有结构式(1)的氰基嘧啶化合物
2.权利要求1的氰基嘧啶化合物，选自(1)N- (4- (6-氨基-5-氰基-2- ((6- (3-氧代-3- (4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基) 丙基)吡啶-2-基)甲硫基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺，(2)N-(6-氨基-5-氰基-2-((6-(3-((1-(2-羟基乙基)哌啶_4_基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)吡啶-2-基)甲硫基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺，(3)N- (4- (6-氨基-5-氰基-2- ((6- (3- (4- ((1-(3-羟基丙基)哌啶_4_基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)吡啶-2-基)甲硫基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺，(4)N-(6-氨基-5-氰基-2-((6-(3-((1-(2-氟乙基)哌啶_4_基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)吡啶-2-基)甲硫基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺，和(5)N-(6-氨基-5-氰基-2-((6-(3-((1-(2-甲氧基羰基乙基)哌啶_4_基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)吡啶-2-基)甲硫基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺，或其盐。
3.—种药物组合物，包含化合物权利要求1或2或其盐，和药物可接受载体。
4.用于治疗或预防眼病的权利要求3的药物组合物。
5.用于治疗或预防青光眼的权利要求4的药物组合物。
6.权利要求1或2的化合物或其盐作为腺苷Ah受体激动剂的用途。
7.一种用于治疗眼病的方法，包含将有效量的权利要求1或2的化合物或其盐向需要这种治疗的动物或人给药。
8.一种含水液体制剂，包含权利要求3的药物组合物。
9.权利要求8的含水液体制剂，进一步包含一种更选自药物可接受缓冲剂，等渗剂，防腐剂，加溶剂和PH调节剂的添加剂。
10.权利要求9的含水液体制剂，其中缓冲剂选自丁二酸，硼酸，磷酸，氨基酸和其药物可接受盐。
11.权利要求10的含水液体制剂，其中缓冲剂是丁二酸。
12.权利要求8的含水液体制剂，其中等渗剂是一种或两种选自葡萄糖，山梨醇，甘露醇，氯化钠，氯化钾，丙二醇和甘油的等渗剂。
13.权利要求9的含水液体制剂，其中防腐剂选自苯扎氯铵，氯化苄乙胺，苯度溴铵，葡萄糖氯己定，对-氧基苯甲酸甲基酯，对-氧基苯甲酸丙基酯，三氯叔丁醇和苯甲醇。
14.任何一项权利要求8至13的含水液体制剂，其中pH是约5. 0至9. 0。
全文摘要
本发明涉及一种具有安全和有效的腺苷A2a受体激动剂活性的新型氰基嘧啶化合物和药物组合物。
文档编号C07D401/12GK102307621SQ20108000649
公开日2012年1月4日 申请日期2010年2月2日 优先权日2009年2月3日
发明者伊藤红仁, 佐藤范典, 山崎浩之, 日野惠介, 竹治康广, 筱原久司, 结城洋平, 道上大策 申请人:大塚制药株式会社