专利名称：苯甲酸(1-苯基-2-吡啶基-4-基)乙酯作为磷酸二酯酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的酶抑制剂。更特别地，本发明涉及1-苯基-2-吡啶基烷醇衍生物，其制备方法，包含它们的组合物及其治疗用途。
背景技术：
气道阻塞表征了许多严重的呼吸性疾病，其中包括哮喘和慢性阻塞性肺病 (COPD)。导致气道阻塞的事件包括气道壁的水肿、增加的粘液产生和炎症。目前通过吸入施用治疗呼吸性疾病，诸如哮喘和COPD的药物。与全身途径相比， 吸入途径的优点之一是在作用位点处直接递送药物的可能性，避免了任何全身的副作用， 从而提供更加快速的临床应答和更高的治疗比。吸入的皮质类固醇是当前哮喘以及急性症状缓解用支气管扩张药β 2"激动剂的维持治疗选择，它们形成了该疾病当前治疗的主流。当前COPD的治疗主要通过支气管扩张疗法，采用吸入的抗胆碱能药和吸入的β 2-肾上腺素能受体激动剂进行对症治疗。然而， 皮质类固醇没有降低COPD的炎性应答，而它们在哮喘中降低炎性应答。鉴于在治疗炎性呼吸性疾病，诸如哮喘和COPD中的消炎效果而被广泛研究的另一类治疗剂以磷酸二酯酶(PDh)，尤其是磷酸二酯酶4型(下文称为PDE4)的酶抑制剂为代表。现有技术中已经公开了充当PDE4抑制剂的各种化合物。然而，第一代的数种PDE4 抑制剂，诸如咯利普兰和吡拉米司特的有效性因其非所需的副作用，诸如由于对中枢神经系统中PDE4的作用导致以及由于对在肠道内的肠壁细胞中PDE4的作用而导致的恶心、胃酸分泌和呕吐导致受到局限。人们广泛研究了所述副作用的原因。已发现，PDE4以代表不同构型的两种不同的形式存在，它们表示为高亲和力的咯利普兰结合位点或HPDE4，特别地存在于中枢神经系统和肠壁细胞内，和在免疫与炎性细胞中发现的低亲和力的咯利普兰结合位点或LPDE4(Jacobitz，S et al Mo 1. Pharmacol, 1996，50，891-899)。尽管这两种形式显示出催化活性，但它们对抑制剂的灵敏度不同。特别地，对LPDE4具有较高亲和力的化合物似乎不那么容易诱导副作用，诸如恶心、呕吐和增加的胃分泌。靶向LPDE4的努力导致第二代PDE4抑制剂，诸如西洛司特和罗氟司特的选择性的稍微改进。然而，即使这些化合物也没有提供对LPDE4良好的选择性。W02009/018909中公开了具有选择性LPDE4抑制活性的化合物。WO 2008/006509中描述了 1_苯基_2_吡啶基烯醇(alkylene alcohol)及其作为 PDE4抑制剂的用途。本发明提供一组具有优异LPDE4选择性的有效的新型PDE4抑制剂。令人惊讶地，已发现苯甲酸酯残基上磺酰氨基(sulphonamido)取代基的存在显著改善效价。此外，已经令人惊讶地发现本发明的磺酰氨基衍生物的(_)对映异构体(见下方用星号标记的碳原子)比相应的(+)对映异构体和外消旋体更有效。目前已经发现本发明的化合物与长效β 2-激动剂联用时，治疗呼吸道炎性或阻塞性疾病获得了预料不到的有益治疗效果，特别是协同效果。
发明内容
本发明涉及作为磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制剂起作用的、(_)对映异构体形式的通式(I)化合物，其制备方法，包含它们的组合物及其治疗用途
权利要求
1.作为(-)对映异构体的通式(I)化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Rl是HNS02R4，其中R4是甲基，R2是0R3，其中 R3是环丙基甲基并且η是0。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Rl是HNS02R4，其中R4是甲基，R2是0R3，其中 R3是环丙基甲基并且η是1。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Rl是0R3，R2是HNS02R4，其中R4是甲基并且 η是1。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Rl是甲基，R2是HNS02R4，其中R4是甲基并且 η是1。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Rl和R2均为HNS02R4，其中R4是甲基并且η是O0
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Rl和R2均为HNS02R4，其中R4是甲基并且η是1。
8.制备权利要求1-7中定义的化合物的方法，包括如下步骤使醛(1)
9.通式(II)的化合物
10.权利要求1-7中定义的式(I)化合物与选自β2激动剂、Μ3拮抗剂和皮质类固醇的第二药物活性组分的组合。
11.根据权利要求9所述的组合，其中第二活性组分是福莫特罗或卡莫特罗。
12.药物组合物，包含权利要求1-7中定义的式(I)化合物，或根据权利要求9或10所述的组合以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。
13.权利要求1-7中定义的式(I)化合物，用作药物。
14.权利要求1-7中定义的式(I)化合物，用于预防和/或治疗以气道阻塞为特征的呼吸道疾病，诸如哮喘和C0PD。
15.装置，包含根据权利要求11所述的药物组合物。
16.试剂盒，包含权利要求11的药物组合物以及可能为单-或多-剂量干燥粉末吸入器、计量吸入器或软雾喷雾器的装置。
17.权利要求1-7中定义的式(I)化合物的用途，用于预防和/或治疗变应性鼻炎。
18.权利要求1-7中定义的式(I)化合物的用途，用于预防和/或治疗特应性皮炎。
全文摘要
本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的酶抑制剂。更特别地，本发明涉及-苯基-2-吡啶基烷醇衍生物的化合物，制备该化合物的方法，包含它们的组合物，式(I)组合及其治疗用途，其中n是0或1；R1和R2可以相同或不同，并且选自-直链或支链C1-C6烷基；OR3，其中R3是任选被一个或多个C3-C7环烷基取代的直链或支链C1-C6烷基；和HNSO2R4，其中R4是任选被一个或多个卤素原子或C1-C4烷基取代的C1-C4烷基，其中R1和R2中的至少一个是HNSO2R4，其它变量如在权利要求中定义。
文档编号C07D213/61GK102317262SQ201080006643
公开日2012年1月11日 申请日期2010年2月4日 优先权日2009年2月6日
发明者E·阿曼尼, G·阿玛利, M·戴尔卡内尔 申请人:奇斯药制品公司