专利名称：二氢苯并噁唑-6-基-乙酰胺衍生物的新的结晶水合物、无定形和多晶型形式及其制备方法
技术领域：
本发明涉及244-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代_2，3_ 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(I)(雷拉地尔Mradiprodil)的新的结晶水合物、无定形和结晶多晶型形式。本法明还描述了用于制备这些形式的方法、包含这些形式的组合物及其使用方法。
背景技术：
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是嵌入神经元细胞膜中的配体-门控的阳离子通道。NMDA受体的天然配体谷氨酸对其的过度活化可导致细胞钙超载。这将触发一系列细胞内事件，改变细胞功能，最终可能导致神经元死亡[TINS，10，299-302 (1987)]。可以使用 NMDA受体的拮抗剂治疗多种伴有谷氨酸过量释放的病症，谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质。而且，预期NMDA受体的NR2B亚型选择性拮抗剂几乎没有或没有通常由 NMDA受体的非选择性拮抗剂引起的麻烦的副作用，即拟精神病作用，比如头晕、头痛、幻觉、 烦躁不安及认知障碍和运动功能障碍。国际公布号W0/2003/010159公开了作为NMDA受体的NR2B亚型选择性拮抗剂的新的哌啶衍生物。一种具体的羧酸酰胺衍生物是2- [4- (4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N- (2-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(I)，也称为雷拉地尔，其是一种用于治疗慢性神经性疼痛的NMDA受体的高度有效的NR2B亚型选择性拮抗剂。雷拉地尔的结构式为如下图(I)所示。
权利要求
1.2-[4-(4-氟苄基)_哌啶-1-基]-2_氧代-N-Q-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺的结晶脱水形式A，特征在于其提供一个或多个下述特征a)具有在约7.8，22.0，23. 7，27. O和27. 6士0.2° 2 θ的的特征性X射线粉末衍射反射；b)具有基本上符合
图1的X射线粉末衍射图案；c)具有在约3106，1680，1641，1470，1274和507±km1的特征性FT拉曼吸收带；d)具有基本上符合图3的FT拉曼光谱。
2.2-[4-(4-氟苄基)_哌啶-1-基]-2_氧代-N-Q-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺的固体形式，特征在于所述固体形式包含至少50%的如权利要求1表征的结晶脱水形式A。
3.2-[4-(4-氟苄基)_哌啶-1-基]-2_氧代-N-(2-氧代_2，3_ 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺的结晶脱水形式B，特征在于其提供一个或多个下述特征a)具有在约5.4，12. 9，16. 9和21. 0 士0. 2。2 θ的特征性X射线粉末衍射反射；b)具有基本上符合图6的X射线粉末衍射图案；c)具有在约2877，1684，1642，1545,1476和SSYikm1的特征性FT拉曼吸收带；d)具有基本上符合图8的FT拉曼光谱。
4.2-[4-(4-氟苄基)_哌啶-1-基]-2_氧代-N-Q-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺的固体形式，特征在于所述固体形式包含至少50%的如权利要求3表征的结晶脱水形式B。
5.2-[4-(4-氟苄基)_哌啶-1-基]-2_氧代-N-(2-氧代_2，3_ 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺*ηΗ20的结晶水合物形式，其中η等于0. 5、1、1，5、2。
6.2-[4-(4-氟苄基)_哌啶-1-基]-2_氧代-N-Q-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺的结晶二水合物形式，特征在于其提供一个或多个下述特征a)具有在约3.6,14.7,19.1，25. 2和沘.3士0. 2° 2 θ的特征性X射线粉末衍射反射；b)具有基本上符合图11的X射线粉末衍射图案；c)具有在约3068，1772，1669，1641和1313±km1的特征性FT拉曼吸收带；d)具有基本上符合图13的FT拉曼光谱。
7.2-[4-(4-氟苄基)_哌啶-1-基]-2_氧代-N-Q-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺的固体形式，特征在于所述固体形式包含至少50%的如权利要求6表征的结晶二水合物形式。
8.2-[4-(4-氟苄基)_哌啶-1-基]-2_氧代-N-(2-氧代_2，3_ 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺的结晶一水合物形式，特征在于其提供一个或多个下述特征a)具有在约4.9，15. 1,18. 1，26. 8和30. 2士0. 2° 2 θ的特征性X射线粉末衍射反射；b)具有基本上符合图16的X射线粉末衍射图案；c)具有在约2887，1642，1484，1295和726，±4cm_1的特征性FT拉曼吸收带；d)具有基本上符合图18的FT拉曼光谱。
9.2-[4-(4-氟苄基)_哌啶-1-基]-2_氧代-N-Q-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺的固体形式，特征在于所述固体形式包含至少50%的如权利要求8表征的结晶一水合物形式。
10.2- [4- (4-氟苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N- (2-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺的无定形形式，特征在于其提供一个或多个下述特征a)其没有显示出X射线粉末衍射反射，仅仅显示典型的‘晕’图案；b)具有在约3071，1687，1640，1414，1280和852士如m1的特征性FT拉曼吸收带；c)具有基本上符合图23的FT拉曼光谱。
11.2-[4-(4-氟苄基)_哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代_2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺的固体形式，特征在于所述固体形式包含至少50%的如权利要求10表征的无定形形式。
12.根据权利要求1的2-W- (4-氟苄基)-哌啶-1 -基]-2-氧代-N- (2-氧代-2， 3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺的结晶脱水形式A的制备方法，特征在于蒸发或冷却2-[4- (4-氟苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N- (2-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑_6_基)-乙酰胺在水和水混溶性有机溶剂的混合物中的溶液。
13.根据权利要求12的方法，特征在于所述水混溶性有机溶剂是丙酮。
14.根据权利要求1的244-(4-氟苄基)_哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代_2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺的结晶脱水形式A的制备方法，特征在于将稀NaHCO3 溶液加入到244-(4-氟苄基)_哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺在水混溶性有机溶剂中的溶液中。
15.根据权利要求14的方法，特征在于所述水混溶性溶剂是丙酮。
16.根据权利要求3的2-[4- (4-氟苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N- (2-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺的结晶脱水形式B的制备方法，特征在于将244-(4-氟苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N- (2-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺的结晶一水合物形式加热至130°C，然后冷却至室温。
17.根据权利要求6的2-[4- (4-氟苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N- (2-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺的结晶二水合物形式的制备方法，特征在于将244-(4-氟苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N- (2-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺在水混溶性有机溶剂中的溶液加入到稀NaHCO3溶液中。
18.根据权利要求17的方法，特征在于所述水混溶性溶剂是丙酮。
19.根据权利要求17的方法，特征在于所述稀NaHCO3溶液包含25-30%的丙酮。
20.根据权利要求8的2-[4- (4-氟苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N- (2-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺的结晶一水合物形式的制备方法，特征在于首先将在回流下的2- [4- (4-氟苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N- (2-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑_6_基)-乙酰胺在包含5-10%水的丙酮中的溶液冷却至45至35°C的温度，然后冷却至环境温度，最后冷却至5至0°C的温度。
21.根据权利要求10的244-(4-氟苄基)_哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2， 3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺的无定形形式的制备方法，特征在于在约100°C下，在真空或干氮气流下，干燥2- [4- (4-氟苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N- (2-氧代-2，3- 二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺的二水合物形式。
22.药物制剂，其包含活性成分，所述活性成分为如下的固体形式或如下的固体形式的任何混合物a)根据权利要求1的脱水形式Ab)根据权利要求3的脱水形式Bc)根据权利要求6的二水合物形式d)根据权利要求8的一水合物形式或e)根据权利要求10的无定形形式。
23.药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的结晶形式。
24.用于治疗和/或预防需要调节NMDA受体的病症的方法，其包括向需要其的患者给予有效量的权利要求1-11中任一项的结晶形式和/或无定形形式。
25.根据权利要求M的方法，其中所述NMDA受体是NR2B选择性NMNDA受体。
26.权利要求1-11中任一项的结晶形式和/或无定形形式在制备用于治疗和/或预防需要调节NMDA受体的病症的药物中的用途。
27.根据权利要求沈的用途，其中所述NMDA受体是NR2B选择性NMNDA受体。
全文摘要
本发明涉及2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺(I)(雷拉地尔)的新的结晶水合物、无定形和结晶多晶型形式。本法明还描述了用于制备这些形式的方法、包含这些形式的组合物及其使用方法。
文档编号C07D413/12GK102341392SQ201080009845
公开日2012年2月1日 申请日期2010年3月1日 优先权日2009年3月3日
发明者A·内梅斯, A·德梅特尔, F·谢伯克, G·巴尔坦内绍洛伊, L·齐布洛, Z·内梅特 申请人:吉瑞工厂