专利名称：用作wnt信号调节剂的n-(杂)芳基、2-(杂)芳基取代的乙酰胺类的制作方法
技术领域：
本发明涉及调节Wnt信号通路的组合物和方法。背景Wnt基因家族编码一大类与htl/Wntl原癌基因和果蝇(Drosophila)wingless (“Wg”)(一种果蝇Wntl同源物)相关的分泌性蛋白(Cadigan等人(1997)Genes& Development 11:3286-3305)。Wnts在许多种组织和器官中表达并在许多发育进程中起主要作用，所述发育进程包括果蝇中的分节；线虫(C.elegans)中的内胚层发育；和哺乳动物的肢极性(limb polarity)的确立、神经管嵴的分化、肾形态形成、性别决定和脑发育(Parr，等人(1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4 :523-528)。Wnt 通路在动物发育中是主要的调节器，不管是胚胎形成期间还是在发育成熟的生物体中(festman，等人(1999)Curr Opin Cell Biol 11 :233-240 ；Peifer，等人(2000) Science287 :1606-1609)。Wnt信号通过七跨膜区受体的Frizzled(Iz”)家族来传导(Mianot等人(1996)Nature 382 :225-230)。Wnt配体与!^zd结合，并因此，活化细胞质蛋白质Disheveled (在人类和小鼠中的 Dvl-1、2 和 3) (Boutros，等人(1999)Mech Dev 83 :27-37)和磷酸化 LRP5/6。从而产生信号，其阻止犰狳(Armadillo)/^ (beta)-联蛋白(catenin)的磷酸化和降解，进而导致β-联蛋白的稳定(Perrimon(1994)Cell 76:781-784)。这种稳定是通过与轴蛋白(Axin)相关联的Dvl导致的Geng等人(1997)Cell 90 :181-192)，轴蛋白是一种与各种蛋白质包括GSK3、APC、CK1和β-联蛋白一起形成β-联蛋白破坏复合体的支架蛋白。无翅型(Wnt)Frizzled蛋白受体通路涉及重要的调节基因，该基因载有与原发癌相关的多态现象。在下游信号过程中，胞质联蛋白蓄积、转移至细胞核中，然后通过与其它转录因子复合来增强基因表达(Uthoff等人，Mol Carcinog, 31 56-62 (2001)) 在缺乏Wnt信号情况下，游离的胞质联蛋白被掺入到由轴蛋白、腺瘤性结肠息肉病(APC)基因产物和糖原合酶激酶(GSK)-3i3组成的复合体中。通过GSK-3i3的轴蛋白、APC和β-联蛋白的连结(Conjunctional)磷酸化表明泛素途径的和被蛋白酶体降解的β-联蛋白 Uthoff 等人，Mol Carcinog，31 :56-62(2001) ；Matsuzawa 等人，Mol Cell,7 915-926(2001)。Disheveled(Dvl)是位于frizzled受体的下游和β联蛋白上游的Wnt信号的正性调节器。GSK-3磷酸化Wnt通路中的数种蛋白质，并且是β联蛋白下游调节中的工具。基因APC中的突变是散发性和遗传性结肠直肠肿瘤形成中的引发事件。APC突变体与肿瘤形成相关，因为该异常蛋白质是Wnt-信号级联的组成部分。该蛋白质产物含有充当β联蛋白的结合和降解位点的数个功能结构域。出现在β联蛋白的氨基端片断中的突变通常
13与磷酸化依赖性、泛素介导的降解有关，并因此稳定β联蛋白。当稳定的细胞质-联蛋白蓄积时，其转移至核中，与调节癌基因例如c-myc的表达的转录因子的Tcf/Lef高迁移率组相互作用。已知Wnt/β-联蛋白信号在各种细胞类型中促进细胞存活，Orford等人，JCell Biol，146 :855-868(1999) ；Cox 等人，Genetics,155 :1725-1740(2000) ；Reya 等人，Immunity, 13 :15-24(2000) ；Satoh 等人，Nat Genet, 24 :245-250(2000) ；Shin 等人，Journal of Biological Chemistry,274 :2780-2785(1999) ；Chen 等人，J Cell Biol,152 :87-96(2001) ；Ioannidis 等人，Nat Immunol，2 :691-697 Q001)。据认为 Wnt 信号通路还与肿瘤形成和/或恶化相联系(Polakis等人，Genes Dev，14 :1837-1851 (2000)；Cox 等人，Genetics, 155 :1725-1740(2000) ；Bienz 等人，Cell, 103 :311-320(2000) ；You等人，JCell Biol，157 :429-440(2002))。Wnt信号通路的异常活化与许多与c_Myc的过表达或扩增相关的人类癌症有关(Polakis等人，Genes Dev, 14 :1837-1851 (2000) ；Bienz等人，Cell, 103 :311-320(2000) ；Brown 等人，Breast Cancer Res, 3 :351-355(2001)；He 等人，Science，281 :1509-1512(1998) ；Miller 等人，Oncogene，18 :7860-7872 (1999)。此外，c-Myc被鉴定为结直肠癌细胞中的β-联蛋白/Tcf的转录靶点之一(He等人，Science, 281 :1509-1512(1998) ；de La Coste 等人，Proc Natl Acad Sci USA,95 8847-8851(1998) ；Miller 等人，Oncogene，18 :7860-7872 (1999) ；You 等人，J Cell Biol,157 :429-440(2002)) ο因此，需要有调节Wnt信号通路从而治疗、诊断、预防和/或改善Wnt信号相关的病症的物质和方法。
发明内容
本发明涉及用于调节Wnt信号通路的组合物和方法。在一方面，本发明提供了式(1)或( 化合物和其溶剂化物、水合物、η-氧化物衍生物或药物前体
权利要求
1.具有式⑴或⑵的化合物
2.权利要求1的化合物，其中Y是苯基、噻唑基、批啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，它们各自任选被1-2个R6基团取代且R6如权利要求1中所定义。
3.权利要求1的化合物，其中Z是苯基、吡啶基、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡唑或1，2，3，6-四氢吡唆，它们各自任选被1-2个R6基团取代且R6如权利要求1中所定义。
4.权利要求1的化合物，其中A1和A2独立地是吗啉基、哌嗪基、喹啉基、
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式C3)化合物
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(4)化合物
7.权利要求1-6中任何一项的化合物，其中环E是苯基、批啶基或嘧啶基，它们各自任选被R7取代。
8.权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R7是H、卤素、氰基、Cp6烷氧基、-S(O)2R10 或任选被卤素取代的Cp6烷基。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式( 化合物
10.权利要求9的化合物，其中A1是-C(O)CH3取代的哌嗪基
11.权利要求9的化合物，其中Χ1、X2、X3和X4中的一个是N且其余的是CR70
12.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(6)化合物
13.权利要求1-12中任何一项的化合物，其中R1、R2和R3是H。
14.权利要求1-12中任何一项的化合物，其中R4和R6独立地选自氢、卤素、甲基、三氟甲基和-C(O) CH3。
15.权利要求1的化合物，其选自4-(5-{2-[442-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰氨基}吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯；N-W-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-244-(吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-246-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3_苯并噻唑-2-基)-244-(喹啉-4-基)苯基]乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2- -(喹啉-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；N-(6-甲磺酰基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-W-(吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-W-(吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-W-(吡啶-4-基)苯基]乙酰胺； N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-W-(吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；N-阳-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-[3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-244-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-W-Ott 啶-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-2- [4-(吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N- [4-(吡啶-4-基)-1， 3-噻唑-2-基]-244-(吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；2-W-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N- (4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；N-(异喹啉-3-基)-2- [4-(吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-W-(2-甲基吡啶-4-基) 吡啶-3-基]乙酰胺；244-(吡啶-4-基)苯基]-N-(喹啉-2-基)乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-[5-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-2-基]乙酰胺；N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-[5-(2_甲基吡啶-4-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2_[3_甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；2-[4j2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；2-[4-甲基吡啶_4_基) 苯基]-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-N_(4_苯基吡啶-2-基)乙酰胺；2- [4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N- [6-(三氟甲氧基)_1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺；2-[4-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(5-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；N- (6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-2- [4- (2-甲氧基吡啶_4_基)苯基]乙酰胺； 2-W-(2-乙基吡啶-4-基)苯基]-N-(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺；2-[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；N-W-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-W-(4-氟苯基)-1，3_噻唑-2-基]-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N44-(3，4-二氟苯基)-1，3_噻唑-2-基]-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；N-(5-苯基吡啶-2-基)-2-W-(哒嗪-4-基)苯基]乙酰胺；N-[5-(4-甲基苯基)吡啶-2-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基) 苯基]乙酰胺；N-[5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-[5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺； N-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-244-(2_甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺； 244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(5-苯基吡嗪-2-基)乙酰胺；2_[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(吡啶-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-N-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；N-[5-(3-甲基苯基)吡啶-2-基]-244-(2_甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-N-(5-苯基吡啶-2-基)乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(吡啶-3-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基) 苯基]-N-[5-(吡啶-4-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(6-苯基哒嗪-3-基)乙酰胺；2-[4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(4-苯基苯基) 乙酰胺；2- [6- (2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N- (5-苯基吡啶_2_基)乙酰胺； 244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(2-苯基嘧啶-5-基)乙酰胺；2_[4_(1Η_咪唑-1-基) 苯基]-N- (5-苯基吡啶-2-基)乙酰胺；N- (6-苯基吡啶-3-基)-2- [4-(哒嗪_4_基)苯基]乙酰胺；N-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺； N-[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺;N-{5-[(2R,6S)-2, 6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-2-基}-244-(2_甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；2<4_(2_甲基吡啶-4-基)苯基]-N44-(吡啶-3-基)苯基]乙酰胺；N-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-W-(哒嗪-4-基)苯基]乙酰胺；2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-(5-苯基嘧啶-2-基)乙酰胺；N- (6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-甲基-2- [4-(吡啶-4-基)6苯基]乙酰胺；2-[4-(哒嗪-4-基)苯基]-N44-(吡啶-3-基)苯基]乙酰胺；N-(6-苯基哒嗪-3-基)-2- -(哒嗪-4-基)苯基]乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-Ν-[5-(1Η-吡唑-4-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-[4-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-N-W-(哒嗪-4-基]苯基]乙酰胺；2-[4-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(1，2， 3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-[5_甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(哒嗪-4-基)吡啶-2-基]乙酰胺；2-[4-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-W-(吗啉-4-基)吡啶-3-基] 乙酰胺；N-[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]-2-[5-甲基-6-(哒嗪-4-基)吡啶_3_基]乙酰胺；2-[3_甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(吡啶-2-基)吡啶_2_基]乙酰胺；2-[3-甲基-4-(哒嗪-4-基)苯基]-N-[5-(吡啶-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺； 246-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-[5-(哒嗪-3-基)吡啶_2_基]乙酰胺； N-[5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基]-2-W-(哒嗪-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；2-[4-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-N-[5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺； N-[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]-2-[5-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶_3_基]乙酰胺；N- [5- (3-氟苯基)吡啶-2-基]-2- [4- (2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[442_甲基吡啶-4-基)苯基]-N-[5-(哒嗪-4-基)吡啶-2-基]乙酰胺； N-[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺； N-W_(3-氟苯基)吡啶-3-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺； 244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]-N-W-(哒嗪-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；2_[5_甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-[5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺； 2-[5-甲基-6-(哒嗪-4-基)吡啶-3-基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；2-[6-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；N-(6-苯基吡啶-3-基)-2- -(哒嗪-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；Ν46-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；4-(5-{2-[4-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰氨基}吡啶-2-基)-1，2，3，6_四氢吡啶-1-甲酸甲酯； N-[6-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-2-[4-(2-甲基吡啶_4_基) 苯基]乙酰胺；甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基]-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；2-[5-甲基-6-(哒嗪-4-基)吡啶-3-基]-N-[5-(吡啶-2-基)吡啶_2_基] 乙酰胺；2-[6-(哒嗪-4-基)吡啶-3-基]-N-[5-(吡啶-2-基)吡啶_2_基]乙酰胺； 2-[6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-(5-苯基嘧啶-2-基)乙酰胺；N-[5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基]-2- [6-(哒嗪-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；4- (5- {2- [4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰氨基}吡啶-2-基)-1，2，3，6_四氢吡啶-1-甲酸乙酯； 4- (5- {2- W- (2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰氨基}吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-I-甲酸丙-2-基酯；4-(5-{2-[4-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰氨基}吡啶-2-基)_1，2，3，6_四氢吡啶-1-甲酸1-甲基环丙基酯；2-[4-(2-甲基吡啶_4_基)苯基]-N-W-(l，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；N-W-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-2-[5-甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；N-(3-氟苯基) 吡啶-3-基]-2-[5-甲基-6-(哒嗪-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；N-W-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-2- [4- (2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；N- [6- (3-氟苯基) 吡啶-3-基]-2-W-(哒嗪-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；N-W-(1-甲基-1，2，3， 6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺；N-W-(1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]乙酰胺； N-W-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-2-W-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；N-(6-苯基哒嗪-3-基)-2-W-(哒嗪-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；2-[6-甲基吡啶-4-基)吡啶-3-基]-N-(6-苯基哒嗪-3-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N42，3 ‘-联吡啶-6'-基)-2- -(哒嗪-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；N-(5-(哒嗪-3-基) 吡啶-2-基)-2- -(哒嗪-4-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)-2-(6-(哒嗪-4-基)吡啶-3-基)乙酰胺；N- (6- (3-氟苯基)吡啶-3-基)-2- (6-(哒嗪-4-基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(6-(l-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，2，3，6_四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基)-2- - -甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-2-(哒嗪-4-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(哒嗪-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；4- (5- (2- (4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基)乙酰氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；N-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)-2- -(哒嗪-4-基)苯基)乙酰胺；N42，3'-联吡啶-6'-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；N-(5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-(哒嗪-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；N-(3-氟苯基)嘧啶-5-基)-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N42，3'-联吡啶-6'-基)-2- '，3-二甲基_2，4'-联吡啶_5_基)乙酰胺；4-(6-(4-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；N42，3'-联吡啶-6'-基)-2- '-甲基_2，4'-联吡啶_5_基)乙酰胺； N-(6-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基)-2-0-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺； 2-(2'-甲基_2，4'-联吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)卩比啶-2-基)乙酰胺；N_(5_(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(6-(哒嗪-4-基)吡啶-3-基)乙酰胺；2-(5-甲基_6_(哒嗪-4-基)吡啶-3-基)-N- (5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；N- (5- (4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；4-(6-(4-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸甲酯；2-(3-甲基-4-(哒嗪-4-基)苯基)-N- (5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2- (3-甲基-4-(哒嗪-4-基) 苯基)-N-(5-(哒嗪-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-(2'，3-二甲基_2，4'-联吡啶-5-基)-N-(5-(哒嗪-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-(2'，3-二甲基_2，4'-联吡啶-5-基)-N-(6-(哒嗪-4-基)吡啶-3-基)乙酰胺；2-(3-甲基_4_(哒嗪-4-基)苯基)-N- (5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；4- (6- (2- (4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基) 乙酰氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；2-(3-甲基-4-(哒嗪-4-基)苯基)-N-(6-(哒嗪-4-基)吡啶-3-基)乙酰胺；2-(6- -乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-(4- -甲基吡啶-4-基)苯基)-N- (5- (3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺；4- (6- (2- (4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基)乙酰氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酰胺；N-(5_(4-甲基-IH-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；2-(4-甲基-IH-咪唑-1-基) 苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-(2'，3-二甲基_2，4'-联吡啶-5-基)-N-(5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-(5-甲基-6-(哒嗪-4-基)吡啶-3-基)-N-(5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-(5-甲基_6_(哒嗪-4-基)吡啶-3-基)-N- (5-(哒嗪-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；N- (5- (4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- '，3-二甲基_2，4'-联吡啶_5-基)乙酰胺力-(5-((35，51 )-4-乙酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺； N-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺； N-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(6-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-6-(哒嗪-4-基)吡啶_3_基)乙酰胺；2-(2'，3-二甲基_2，4'-联吡啶-5-基)-N44-(吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；2-(2'， 3-二甲基_2，4'-联吡啶-5-基)-N44-(哒嗪-3-基)苯基)乙酰胺；2-(2- '，3-二甲基_2，4'-联吡啶-5-基)乙酰氨基)-5-(卩比嗪-2-基)吡啶1-氧化物；2'，3-二甲基-5-(2-氧代-2-(5-(卩比嗪-2-基)吡啶-2-基氨基)乙基)-2，4'-联吡啶1'-氧化物；2-(2'，3-二甲基_2，4'-联吡啶-5-基)-N-(6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺；N-(5-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N- (5- (4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- (3-甲基-4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基)乙酰胺；N-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-O'，3-二甲基_2，4'-联吡啶-5-基)乙酰胺；(R) -N- (6- (4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；(S)-N-(6-(4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；(S)-N-(6-(4-乙酰基-3-甲基哌嗪-I-基)吡啶-3-基)-2- ‘，3- 二甲基_2，4 ‘-联吡啶-5-基)乙酰胺； (R)-N-(6-(4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2- '，3-二甲基_2，4'-联吡啶-5-基)乙酰胺；N-(5-((3S，5R)-4-乙酰基_3，5_ 二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- '，3-二甲基 _2，4'-联吡啶-5-基)乙酰胺；4-(6-(2- '，3-二甲基_2，4'-联吡啶-5-基)乙酰氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸甲酯；4-(642-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸甲酯；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺； N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-O'-甲基-2，4'-联吡啶_5_基)乙酰胺；N- (5- (4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- (3-氯-4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基) 乙酰胺；4-(642-(2'，3-二甲基_2，4'-联吡啶_5_基)乙酰氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸乙酯；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-244-(2-甲基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；2-(2 ‘，3_ 二甲基_2，4 ‘-联吡啶-5-基)-N-(5-(4-丙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺；N-(5-(4-(氰基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(4-氰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-244-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-244-(2-氯吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺；2-(3-氰基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氯-2'-甲基_2，4'-联吡啶-5-基)乙酰胺； (S) -N- (5- (4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- (3-氰基-4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；(R)-N-(5-(4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- '， 3-二甲基_2，4'-联吡啶-5-基)乙酰胺；4-(6-0-(2'，3_ 二甲基_2，4'-联吡啶-5-基)乙酰氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸异丙酯；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基) 吡啶-2-基)-2-(3-氰基-2'-甲基_2，4'-联吡啶-5-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- '-甲基-3-(三氟甲基)-2，4'-联吡啶-5-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-氟-2'-甲基_2，4'-联吡啶-5-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2-氟-5-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- '-氟-3-甲基_2，4'-联吡啶-5-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- '，3-二氟_2，4'-联吡啶-5-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-244-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(5-氟嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- '-甲基-3-(甲基磺酰基)-2，4'-联吡啶-5-基)乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-244-(6-甲基嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺；2-(2'-氟-3-甲基_2，4'-联吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2-(4- -氟吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺； N- (5- (4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- (4- (2- (二氟甲基)吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；N-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-0-(2-( 二氟甲基)吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；2-(4-(二氟甲基)吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基) 乙酰胺；N- (5- (4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- (4- (5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基苯基)乙酰胺；2-(2'，3-二氟_2，4'-联吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基) 乙酰胺；2-(3-氰基-4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶_2_基)乙酰胺；N- (5- (4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- (3-氟-4- (2-氟吡啶-4-基)苯基) 乙酰胺；2-(2'-氟_2，4'-联吡啶-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺； N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-O'-氟_2，4'-联吡啶_5_基)乙酰胺； 2-(2'，3-二氟_2，4'-联吡啶-5-基)-N-(5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺； N- (5- (4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- (3-氰基-4- (2-氟吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；2- (3-氟-4- (2-氟吡啶-4-基)苯基)-N- (5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺； 2- (3-氟-4- (2-氟吡啶-4-基)苯基)-N- (5-(哒嗪_3_基)吡啶-2-基)乙酰胺；2- (3-氰基-4- (2-氟吡啶-4-基)苯基)-N- (5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；2- (4- (2-氟吡啶-4-基)苯基)-N-(5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；和2-O'-氟-3-甲基-2，104'-联吡啶-5-基)-N-(5-(哒嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺或其生理学上可接受的盐t
16.权利要求1的化合物，其选自
17.化合物，其选自Ν-(6-甲氧基苯并M噻唑-2-基)-2-(3-(吡啶-4-基)苯基) 乙酰胺；N-(6-苯基吡啶-3-基)-2-(3-(吡啶-4-基)苯基)乙酰胺；2-(3- -甲基吡唆-4-基)苯基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；N-(6-苯基吡啶-3-基)-2-(3-(哒嗪-4-基)苯基)乙酰胺；2-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-苯基吡啶-3-基) 乙酰胺；N- (5- (4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- (3- (2-甲基吡啶_4_基)苯基)乙酰胺；2-(3- -甲基吡啶-4-基)苯基)-N44-(哒嗪-3-基)苯基)乙酰胺; 2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；2-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺；2-(2'-甲基_2，4'-联口比啶-6-基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；2-(2'-甲基_2，4'-联吡啶_4_基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺；2-(4-氰基-3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-N-(6-苯基吡啶-3-基) 乙酰胺；N- (5- (4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2- (4-氰基-3- (2-甲基吡啶_4_基) 苯基)乙酰胺；2-(2'-甲基_2，4'-联吡啶-4-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基) 乙酰胺；N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-O'-甲基-2，4'-联吡啶_4_基) 乙酰胺；和N-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(2-氰基-2'-甲基_3，4'-联批啶-5-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐。
18.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-17中任何一项的化合物和生理学上可接受的载体。
19.抑制细胞中Wnt信号的方法，该方法包括使细胞与有效量的权利要求1-17中任何一项的化合物或其药物组合物接触。
20.抑制细胞中Porcupine基因的方法，该方法包括使细胞与有效量的权利要求1_17 中任何一项的化合物或其药物组合物接触。
21.在患有Wnt-介导的病症的哺乳动物中治疗Wnt-介导的病症的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-17中任何一项的化合物或其药物组合物，并任选组合施用另一种治疗剂。
22.权利要求21的方法，其中所述病症是瘢痕瘤、纤维化、蛋白尿、肾移植排斥、骨关节炎、帕金森病、黄斑囊样水肿、视网膜病、黄斑变性或与异常的Wnt信号活性相关的细胞增殖性病症。
23.权利要求22的方法，其中所述病症是瘢痕瘤、纤维化、蛋白尿或细胞增殖性病症。
24.权利要求22的方法，其中所述病症是选自皮肤纤维化、特发性肺纤维化、肾间质纤维化和肝纤维化的纤维化。
25.权利要求22的方法，其中所述病症是选自下面的细胞增殖性病症结肠直肠癌、乳腺癌、头颈鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、脑瘤、维尔姆斯瘤、基底细胞癌、黑色素瘤、头颈癌、宫颈癌和前列腺癌。
26.权利要求22的方法，其中所述病症是选自糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病的视网膜病。
27.权利要求1-17中任何一项的化合物或其药物组合物用于抑制Wnt信号的用途。
28.权利要求1-17中任何一项的化合物或其药物组合物在制备治疗Wnt-介导的病症的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式1和2的化合物采用这些化合物调节Wnt信号通路的方法，其中A1、A2、B、Y都代表环。
文档编号C07D417/14GK102369187SQ201080010081
公开日2012年3月7日 申请日期2010年3月1日 优先权日2009年3月2日
发明者W·高, 张国宝, 成岱, 潘世风, 韩东 申请人:Irm责任有限公司