专利名称：作为kcnq2/3调节剂的取代的2-巯基-3-氨基吡啶的制作方法
作为KCNQ2/3调节剂的取代的2-巯基-3-氨基吡啶本发明涉及取代的2-巯基-3氨基吡啶；其制备方法；包含此类化合物的药物以及此类化合物用于制备药物的用途。治疗疼痛，尤其是治疗神经性疼痛，在医学上具有重要意义。在世界范围内都存在有效治疗疼痛的需求。找到适于患者且有针对性的治疗慢性和非慢性疼痛-这被理解为是一种对患者来说卓有成效和令人满意的疼痛治疗-这一紧迫的要求也在许多科学专著中有所记载，这些专著近来已被公开在应用镇痛剂和疼痛学基础研究的领域。慢性疼痛的病理生理学上的特点是神经元的过分激动。神经元的激动很关键地受到K+通道活性的影响，因为它们相当程度上决定了细胞的静止电位并因此也决定了激动性的阀值。分子亚型KCNQ2/3 (Kv7. 2/7. 3)的杂合K+离子通道表达在中枢(海马体；扁桃体)和外围(脊神经节)神经体系的各区域的神经元中并且调节着它们的激动性。KCNQ2/3 K+通道的活化会使得细胞膜超极化并因此附带引起这些神经元电受激性下降。脊神经节的KCNQ2/3-表达神经元参与将疼痛刺激从外围传送到脊髓的过程(Passmore等人，J Neurosci. 2003 ； 23(18)7227-36)。相应地，对于KCNQ2/3激动剂瑞替加滨可以检测到其在临床前的神经疼痛和炎性疼痛模型中有镇痛活性(Blackburn-Munro 和 Jensen，Eur J Pharmacol. 2003， 460(2-3) :109-16 ;Dost 等人，Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2004 ；369 (4): 382-390)οKCNQ2/3 K+通道因此代表了治疗疼痛的一个合适的出发点；尤其是治疗选自慢性疼痛；神经性疼痛；炎性疼痛和肌肉痛(Nielsen等人，Eur J Pharmacol. 2004 ；487(1-3) 93-103)的疼痛症，特别是神经性疼痛和炎性疼痛。此外，KCNQ2/3 K+通道对于大量其它病症的治疗也是一个合适的靶点，例如偏头痛(US2002/0U8277)、认知性疾病(Gribkoff，Expert Opin Ther Targets 2003 ；7 (6) 737-748)、焦虑症(Korsgaard 等人，J Pharmacol Exp Ther. 2005,14(1) 282-92)、 癫痫症(Wickenden 等人，Expert Opin Ther Pat 2004 ； 14 (4) 457-469 ；Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008,12 (5) 565-81 ；Miceli 等人，Curr Opin Pharmacol 2008,8(1) 65-74)、尿失禁症(Streng 等人，J Urol 2004 ； 172: 2054-2058)、成瘾症 (dependency) (Hansen 等人，Eur J Pharmacol 2007，570 (1-3) 77-88)、躁狂症 / 双相性情感障碍(Dencker等人，Epikpsy Behav 2008，12(1): 49-53)、肌张力障碍相关的运动障碍症(Richter 等人，Br J Pharmacol 2006,149 (6) 747-53)。根据现有技术可知，取代的吡啶衍生物(W0 2006/092143)；取代的杂芳基化合物 (TO 01/010380)以及含氮杂芳基衍生物(W0 2006/051311)对KCNQ受体具有亲和性。需要寻找具有相似的或更好的性质的其它化合物，不仅仅是考虑对KCNQ2/3的亲和性(效力；有效性)。例如，如果能够提高该化合物代谢稳定性；在水介质中的溶解度或渗透性将会是有利的。这些因素可以对口服生物利用度产生有利影响或可以改变Η /PD (药代动力学/ 药效学)行为，其例如可以产生更有利的起效阶段。
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与转运分子间弱的或不存在的相互作用，其涉及药物的吸收和排泄，也可能被用作是提高生物利用度和最低药物间相互作用的指征。进一步地，与涉及药物的崩解和排泄的酶的相互作用也应当尽可能地低，因为这样的测试结果同样表明最低的或甚至不存在预期的药物间相互作用。如果化合物对KCNQ族其它受体-例如对KCNQl、KCNQ3/5或KCNQ4-具有高选择性(专一性)则会更有优势。高选择性对副作用方面可具有有益的作用。已知的，例如(也)与KCNQl结合的化合物在心血管副作用方面具有高风险， 这也是需要化合物对对KCNQl具有高选择性的原因。然而，对其它受体的高选择性也是有益的。对hERG离子通道或对L-型钙离子通道(苯基烷基胺；苯并噻氮 ；二氢吡啶结合部位)具有低亲和性也是有益的，因为这些受体与心血管副作用的发生相关。在与其它内源性蛋白(例如受体或酶)结合方面的整体上的选择性提高可以使得其在副作用方面得到改善，并进而使相容性得到改善。因此，本发明的目的是提供比现有技术的化合物更好的新的化合物。这些化合物特别适合在药物中作为药理学活性成分，优选在用于治疗至少部分由KCNQ2/3钾离子通道介导的障碍或疾病的药物中。通过权利要求中的主题达成了此目的。意外地发现具有下文通式(1)所示的取代的2-巯基-3氨基吡啶适用于治疗疼痛。 还意外地发现具有下文通式(1)所示的取代的2-巯基-3氨基吡啶对KCNQ2/3钾离子通道也具有极好的亲和性，并因此适用于治疗至少部分由KCNQ2/3钾离子通道介导的障碍或疾病。取代的2-巯基-3氨基吡啶在此作为KCNQ2/3钾离子通道的调节剂，即激动剂或拮抗剂起作用。本发明提供了具有通式(1)所示的取代的2-巯基-3-氨基吡啶
权利要求
1.具有通式(1)的取代的2-巯基-3-氨基吡啶类，其中
2.根据权利要求1所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于R1代表苯基，吡啶基或噻吩基，其分别为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自下述的取代基团单-或多重取代的F，Cl，Br，I, NO2, CF3, CN,甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，CH2CF3, C (=0)-甲基，C (=0)-乙基，C (=0) -OH, C (=0) -0-甲基，C (=0) -0-乙基，C (=0) -NH2, C(=0)-N(甲基)2，C(=0)-N(乙基)2，C(=0)-NH-甲基，C(=0)-NH-乙基，C(=0)-N(甲基)(乙基)，0H，0-甲基，0-乙基，0- (CH2) 2-0-CH3, 0- (CH2) 2_0H，OCF3, O-C (=0)-甲基，0_C (=0)-乙基，NRaRb，其中Ra和Rb各自相互独立地选自H、甲基、乙基、(CH2) 2-0_CH3和(CH2) 2_0H或Ra和 Rb与连接在其上的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌嗪基或吗啉基，NHC(=0)-甲基，NHC (=0)-乙基，SH, SCF3, S-甲基，S-乙基，S(=0)20H，S(=0)20_甲基，苄基，苯基，吡啶基，其中苄基、苯基、吡啶基分别为未被取代的或被一个、两个或三个各自相互独立地选自 F、Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、CF3、OH、0-甲基和OCF3的取代基团单_、二-或三重取代的。
3.根据权利要求1或2所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于R1代表苯基，吡啶基或噻吩基，其分别为未被取代的或被一个、两个或三个各自相互独立地选自F、Cl、Br、Ι、Ν02、 CF3> CN、甲基、乙基、C (=0)-甲基、OH、0-甲基、0- (CH2)2-O-CH3^ OCF3> O-C (=0)-甲基、NH2, NH-C(=0)-甲基、N(甲基)2、吗啉基、S-甲基、SCF3、苄基和苯基的取代基团单-或二-或三重取代的。
4.根据权利要求1至3任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于R2代表芳基或杂芳基，其分别为未被取代的或被一个或多个取代基单-或多重取代，所述取代基各自相互独立地选自 F，Cl，Br，Ι，Ν02，〔Ν，0Η，0-(ν8 烷基，OCF3, C^8 烷基，C (=0)-OH，CF3, NH2, NH ((^8 烷基)，N(C1^8烷基)2，SH, S-CV8烷基，SCF3, S (=0) 20Η,苄基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中所述苄基、苯基、吡啶基、噻吩基可分别为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、 Cl,Br,1 >NO2,CN,OH,O-C1^8 烷基、OCF3、Cb 烷基^^⑴⑷！！丄卩”朋^朋⑴^ 烷基)、Ν((^8 烷基)2、SH、S-Cp8烷基、SCF3、S(=0)20H的取代基团单-或多重取代的。
5.根据权利要求1至4任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于基团R2代表芳基或杂芳基，其分别为未被取代的或被一个或多个取代基单-或多重取代，所述取代基各自相互独立地选自 F，Cl，Br, I，NO2, CN, OH, O-C1^8 烷基，OCF3, C1^8 烷基，C(=0)-OH, CF3, NH2, NH((V8烷基)，N(C1^8烷基)2，SH, S-C1^8烷基，SCF3, S (=0) 20H，苄基，苯基，卩比啶基和噻吩基，其中所述苄基、苯基、吡啶基、噻吩基可分别为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自 F、Cl、Br、Ι、Ν02、〇Ν、0Η、0-(ν8 烷基、OCFpC^ 烷基、C (=0)-OH、CF3、NH2、NH ((^8 烷基)、N((V8烧基)2、SH、S-Cp8烷基、SCF3、S(=0)20H的取代基团单-或多重取代的。
6.根据权利要求1至5任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于R7a、R7b、R8a、R8b、 R9a 和 R9b 各自相互独立地代表 H ；F ；Cl ；Br ； I ；NO2 ；CF3 ；CH2CF3 ；CN ；OH ；OCF3 ；NH2 ；C1^4 烷基， O-CV4烷基，O-Cp4烷基-OH，O-Cp4烷基-O-CH3, NH-CV4烷基、N((^4烷基)2，其分别为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的；C3,环烷基，其为饱和或不饱和的、未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、Cl、Br、I、Ch烷基、OHj-C^4烷基的取代基团单-或多重取代的。
7.根据权利要求1至6任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于R7a与R8a形成六元环烷基基团，其可以为饱和或不饱和的、未被取代的或被单-或多重取代的。
8.根据权利要求1至7任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于m= 0或1。
9.根据权利要求1至8任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于Y代表-(CR9V9b)-。
10.根据权利要求1至8任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于R3、R4和R5各自相互独立地代表H ；F ；Cl ；Br ；I ；NO2 ；CF3 ；CN ；OH ；OCF3 ；SH ；SCF3 ；甲基;乙基；正丙基； 异丙基；丁基；仲丁基；叔丁基；CH2CF3 ；0-甲基；0-乙基；0-正丙基；0-异丙基；0- 丁基； 0-仲丁基；0-叔丁基；0- (CH2) 2-0-甲基；0- (CH2) 2-0H ； 0- (C=O)-甲基；0- (C=O)-乙基; S-甲基；S-乙基；环丙基；环丁基；NRaRb，其中各自相互独立地选自H、甲基、乙基、 (CH2)2-O-甲基、(CH2)2-OH, (C=O)-甲基、(C=O)-乙基或Ra和Rb与连接在其上的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌嗪基或吗啉基。
11.根据权利要求1至10任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于m代表0且R1代表芳基或杂芳基；m代表1且R1代表噻吩基，苯基，C3_8烷基基团，其可以为饱和或不饱和的、未被取代的或被单-或多重取代的，或单环或双环C3_8环烷基基团，其可以为饱和或不饱和的(但不是芳香性的)、未被取代的或被单-或多重取代的；或 m代表2且R1代表苯基、环烷基或烷基。
12.根据权利要求1至11任一项所述的取代的氨基吡啶类，其选自下面一组1N-[2-[2-(苯磺酰基)-乙基硫基]-吡啶-3-基]-2-环己基乙酰胺；22-环己基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 乙酰胺；32-噻吩-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；N--[2--[2-_(苯磺酰基)_乙基硫基]_-吡啶-3--基]苯甲酰胺；N--[2--[2-_(苯磺酰基)_乙基硫基]_-吡啶-3--基]-3，4-二氟苯甲酰胺；N--[2--[2-_(苯磺酰基)_乙基硫基]_-吡啶-3--基]-3-环己基丙酰胺；N--[2--[2-_(苯磺酰基)_乙基硫基]_-吡啶-3--基]-2-噻吩-2-基乙酰胺N--[2--[2-_(苯磺酰基)_乙基硫基]-■吡啶--3-基]-2-(3，5-二甲基苯基)·92-(2-甲氧基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；102- (4-甲氧基苯基)-N-[2-[2-[ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；112- (3-甲氧基苯基)-N-[2-[2-[ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺122-(2-羟基苯基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；132- (4-羟基苯基)-N- [2- [2- [ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；142-环戊基-N- [2- [2- [ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 乙酰胺；18N- [2- [2- [ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酰胺；19N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-环己基甲酰胺；202-噻吩-2-基-N- [2- [2- [ [3-(三氟甲基)苯基]硫基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 乙酰胺；21N- [2- (2-苯基硫基-乙基硫基)-吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺；222-噻吩-2-基-N- [2- [2- [3-(三氟甲基)-苯氧基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 乙酰胺；232-噻吩-2-基-N-[2-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-丙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；242-萘-2-基-N- [2- [2- [ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 乙酰胺；·254-苯基-N-[2-[2-[ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶_3_基]-丁酰胺；·263-噻吩-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]丙酰胺；·273-苯基-N-[2-[2-[ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 丙酰胺；·283-环戊基-N- [2- [2- [ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 丙酰胺；·292-环己基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]硫基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 乙酰胺；·31 (E) -3- (4-氟苯基)-N-[2-[2-[ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]丙烯酰胺；·33 N- [2- (3-苯基-丙基硫基)-吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺；·356-氯-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶_3_基]-吡啶-3-甲酰胺；·362-吡啶-4-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；372- (3-羟基苯基)-N- [2- [2- [ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；38N- [2- [2- [ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-四氢吡喃-3-甲酰胺；392-四氢吡喃-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；402-四氢吡喃-4-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；413-环己基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 丙酰胺；442-环己基-N-[2-(2-苯基硫基-乙基硫基)_吡啶-3-基]乙酰胺；45N- [2- (2-苯氧基-乙基硫基)-吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺；462-吡啶-3-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；473-羟基-N- [2- [2- [ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 苯甲酰胺；48N-[2-[2-[ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-四氢吡喃-2-甲酰胺；492-环庚基-N- [2- [2- [ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 乙酰胺；504-氟-2-甲氧基-N-[2-[2-[ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺；514-氟-2-羟基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺；522-(1,2, 3，4-四氢萘-2-基)-N-[2-[2-[ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；532-羟基-N- [2- [2- [ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基] 苯甲酰胺；552-(3-氧代环己基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；56N-[4-甲基-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺；573-(1,2, 3，4-四氢萘-2-基)-N-[2-[2-[ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]丙酰胺；583-环庚基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶_3_基] 丙酰胺；592-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；602-吡啶-2-基-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；61N-[2-[2-[(4-氟苯基)硫基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]-3，3-二甲基丁酰胺；622-(5-双环[2.2. 1]庚基)-N-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；63N-[2-[2-(4-氟苯氧基)-乙基硫基]-吡啶-3-基]-3，3-二甲基丁酰胺；643，4- 二氟-N- [2- [2- (4-氟苯氧基)-乙基硫基]-吡啶_3_基]苯甲酰胺；653，4- 二氟-N- [2- [3- (4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-基]苯甲酰胺；66N-[2-[3-(4-氟苯基)-丙基硫基]-吡啶-3-基]-3，3-二甲基丁酰胺；672-环庚基-N- [2- [2- [ (4-氟苯基)磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；682-环己基-2，2- 二氟-N- [2- [2- [ [3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-乙基硫基]-吡啶-3-基]乙酰胺；或其生理学上可接受的盐。
13.药物，其包含至少一种如权利要求1至12任一项所述的取代的氨基吡啶类，其形式为单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可接受的盐，以及可选地合适的添加剂和/或辅料和/或可选地其它的活性成分。
14.至少一种如权利要求1至12任一项所述的取代的氨基吡啶类，其各自的形式为单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可接受的盐，在制备用于治疗疼痛、癫痫、尿失禁、焦虑、成瘾症(dependency)、躁狂症、双相性精神障碍、偏头痛、认知疾病、 肌张力障碍相关的运动障碍症和/或尿失禁的药物中的用途。
15.以单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可接受的盐形式的根据权利要求1至12任一项所述的取代的氨基吡啶类，用于治疗疼痛、癫痫、尿失禁、焦虑、成瘾症(dependency)、躁狂症、双相性精神障碍、偏头痛、认知疾病、肌张力障碍相关的运动障碍症和/或尿失禁。
全文摘要
本发明涉及取代的2-巯基-3氨基吡啶类、其制备方法、包含此类化合物的药物以及此类化合物在制药中的用途。
文档编号C07D409/12GK102341373SQ201080010647
公开日2012年2月1日 申请日期2010年3月11日 优先权日2009年3月12日
发明者克莱斯 A., 默拉 B., 巴伦贝格 G., 屈纳特 S., 施勒德 W. 申请人:格吕伦塔尔有限公司