专利名称：杂环化合物、包含它们的药物组合物及其作为甘氨酸转运蛋白1的抑制剂的用途的制作方法
杂环化合物、包含它们的药物组合物及其作为甘氨酸转运蛋白1的抑制剂的用途
背景技术：
本发明涉及杂环化合物(如，稠合四氢吡啶)，包含这些杂环化合物的药物组合物和此杂环化合物用于治疗目的的用途。谷氨酸能途径的功能紊乱一直牵涉人中枢神经系统(CNQ的多种病症，包括但不限于精神分裂症、认知缺陷、痴呆、帕金森病、阿尔茨海默病和双向性障碍。在动物模型中的大量研究支持精神分裂症的NMDA机能减退假设。通过改变协同激动剂甘氨酸的可用性，可调节NMDA受体功能。此方法具有保持 NMDA受体的活性依赖性活化的重要优势，因为甘氨酸突触浓度增加在谷氨酸盐不存在下不产生NMDA受体活化。由于突触谷氨酸盐水平由高亲合性转运机制紧密保持，甘氨酸部位增大的活化只增加活化突触的NMDA组分。已确定和显示两种特异性甘氨酸转运蛋白GlyTl和GlyT2属于神经递质转运蛋白的Na/Cl-依赖族，其包括牛磺酸、γ-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤转运蛋白。GlyTl 和GlyT2已从不同物种分离，并显示在氨基酸水平只有50%同一性。它们也在哺乳动物中枢神经系统中具有不同的表达模式，GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，GlyTl存在于这些区域以及前脑区域，如皮层、海马、隔膜和丘脑。在细胞水平，已报道GlyT2在大鼠脊髓由甘氨酸能神经末梢表达，而GlyTl似乎优先由神经胶质细胞表达。这些表达研究导致以下联想GlyT2是在甘氨酸能突触的甘氨酸摄取的主导原因，而GlyTl涉及监测表达突触的NMDA 受体附近的甘氨酸浓度。最近对大鼠的功能研究已显示，用有效抑制剂(N-[3-(4'-氟代苯基)-3- '-苯基苯氧基)丙基])-肌氨酸(NFPS)阻断GlyTl加强大鼠的NMDA受体活性和NMDA受体依赖性长期增强。分子克隆还显示存在三种GlyTl变体，称为GlyT-la、GlyT_lb和GlyT_lc，它们各自显示在脑和外围组织中的独特分布。这些变体通过有差别的拼接和外显子使用而出现， 并且在它们的N-末端区域不同。GlyTl在前脑区域的生理作用和显示GlyTl抑制剂肌氨酸改善精神分裂症患者症状的有益作用的临床报道表明，选择性GlyTl抑制剂代表一类新的抗精神病药物。甘氨酸转运蛋白抑制剂在本领域已知，例如
权利要求
1.式(I)的杂环化合物或其生理学上可耐受的盐，
2.权利要求1的化合物，其中A为选自以下5-元或6-元杂环的环
3.权利要求1或2的化合物，其中-Y-A2-X1-在主链中包含至少2、3或4个原子。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1为氢、C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基"C1-C4-烧基、1 代C1-C6-烧基、C「C6_烧氧基-C1-C4-烧基、氛基"C1-C4-烧基、C「C6_烧基氨基-C1-C4-烧基、二 -C1-C6-烧基氨基-C1-C4-烧基、C1-C6-烧基氧基羰基氨基-C1-C4-烧基、 C1-C6-烧基氨基羰基氨基-C1-C4-烧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烧基、C3-C12-环烧基、C2-C6-烯基、任选取代的C6-C12-芳基、羟基W1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二 -C1-C6-烷基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中W为-NR8-，并且Y为键；W为键，并且Y 为-NR9-；或者W为键，Q为键，并且Y为-NR9。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中A1为键。
7.权利要求1至5中任一项的化合物，其中A1为C1-C4-亚烷基，并且W为-NR8。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中A2为任选取代的C1-C4-亚烷基。
9.权利要求1至7中任一项的化合物，其中A2为C1-C4-亚烷基。
10.权利要求1至7中任一项的化合物，其中A2为选自亚苯-1，4-基和亚苯-1，3-基的C6-C12-亚芳基或选自亚吡啶-2，5-基和亚吡啶-2，4-基的C6-C12-亚杂芳基。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中X1为-0-或-NR11，或者X1为任选取代的 C1-C4-亚烷基，并且A2为键。
12.权利要求1至10中任一项的化合物，其中X1为键。
13.权利要求12的化合物，其中-Y-A2-X1-为-NR9-C1-C4-亚烷基-。
14.权利要求1至13中任一项的化合物，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-为 R1-S(O)2-NH-A2-X1-, R1-NH-S (O)2-A2-X1-, R1-C (0)-NH-A2-X1-、R1-NH-C(O) -A2-X1-或 R1-NH-A2-X10
15.权利要求1至14中任一项的化合物，所述化合物具有下式之一
16.权利要求1至15中任一项的化合物，其中R2为氢、卤素或C1-C6-烷氧基。
17.权利要求1至16中任一项的化合物，其中R3为氢或C1-C6-烷基。
18.权利要求1至17中任一项的化合物，所述化合物具有下式
19.权利要求1至18中任一项的化合物，其中R4为氢、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、CH2CN、CfC4-烷基羰基、(卤代C1-C4-烷基)羰基、C1-C4-烷氧基羰基、-C (= NH) NH2, -C( = NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、氨基或 C3-C12-杂环基。
20.权利要求1至19中任一项的化合物，其中X2为>CR12aR12b。
21.权利要求1至20中任一项的化合物，其中X3为键。
22.权利要求1至21中任一项的化合物，其中Rm为氢，并且Ria为氢。
23.权利要求1至21中任一项的化合物，其中RM为C1-C6-烷基，并且Ria为氢或 C1-C6-焼基。
24.权利要求1至21中任一项的化合物，其中R12a，R12b一起为任选取代的C1-C4-亚烷基。
25.权利要求M的化合物，其中任选取代的C1-C4-亚烷基为任选取代的1，3_亚丙基。
26.权利要求1至25中任一项的化合物，其中R5为任选取代的芳基。
27.权利要求沈的化合物，所述化合物具有下式其中A、R、R2、R3、R4、X2、X3、η如权利要求1至26中任一项限定；并且 R15a、R15b、R15c> R15d、R15e> R15f独立为氢、卤素、任选取代的C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、 CN、羟基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二 -C1-C6-烷基氨基或C3-C12-杂环基。
28.权利要求1至27中任一项的化合物，其中R9为氢。
29.权利要求1至28中任一项的化合物，其中η为1。
30.权利要求1的化合物，其中A为选自以下5-元或6-元杂环的环
31.权利要求1的化合物，其中 A为选自以下5-元或6-元杂环的环
32.权利要求1至31中任一项的化合物，所述化合物用于治疗。
33.一种药物组合物，所述药物组合物包含载体和权利要求1至31中任一项的化合物。
34.一种抑制哺乳动物的甘氨酸转运蛋白GlyTl的方法，所述哺乳动物需要该方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1至31中任一项的化合物。
35.权利要求1至31中任一项的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于抑制甘氨酸转运蛋白GlyTl。
36.一种治疗哺乳动物患者的神经或精神疾病或疼痛的方法，所述哺乳动物需要该方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1至31中任一项的化合物。
37.权利要求1至31中任一项的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗神经或精神疾病或疼痛。
38.权利要求1至31中任一项的化合物，所述化合物用于治疗神经或精神疾病或疼痛的方法。
39.权利要求34至38中任一项的方法、用途或化合物，其中疾病与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能紊乱相关。
40.权利要求34至38中任一项的方法、用途或化合物，其中神经疾病为认知障碍，例如痴呆、认知损伤、注意力缺陷症。
41.权利要求40的方法、用途或化合物，其中注意力缺陷症为伴有多动的注意力缺陷症。
42.权利要求34至38中任一项的方法、用途或化合物，其中精神疾病为焦虑症、心境障碍(如抑郁)、双向性障碍、精神分裂症或精神病。
全文摘要
本发明涉及式(I)的杂环化合物或其生理学上可耐受的盐本发明还涉及包含此杂环化合物的药物组合物和此杂环化合物用于制造用于抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的药物的用途。
文档编号C07D495/04GK102395588SQ201080017844
公开日2012年3月28日 申请日期2010年2月16日 优先权日2009年2月16日
发明者A·霍伊特林, B·贝尔, M·奥赫泽, M·梅兹勒, U·朗格, W·安贝格, W·霍恩贝尔格 申请人:雅培股份有限两合公司