专利名称：1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物和其作为mGluR2 受体的正向变构调节剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型三唑并[4，3_a]吡啶衍生物，其为代谢型谷氨酸受体亚型 2( “mGluR2”)的正向变构调节剂，且其适用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神病症和涉和代谢型受体的mGluR2亚型的疾病。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物、制备此类化合物和组合物的方法、以和此类化合物用于预防或治疗涉和mGluR2的神经和精神病症和疾病的用途。
背景技术：
谷氨酸为哺乳动物中枢神经系统中的主要氨基酸神经传递素。谷氨酸在多种生理机能中起重要作用，诸如学习和记忆还有感官知觉、产生突触可塑性、运动控制、呼吸和调节心血管功能。此外，谷氨酸为多种不同神经和精神疾病的根源，在此类疾病中谷氨酸能神经传递存在不平衡。谷氨酸通过活化离子型谷氨酸受体通道(iGluR)和负责快速兴奋性传递的NMDA、 AMPA和海人酸(kainate)受体介导突触神经传递。此外，谷氨酸活化代谢型谷氨酸受体(mGluR)，此类受体另外具有有助于微调突触功效的调节作用。谷氨酸通过结合至受体的大胞外氨基端结构域(本文称为正构性结合位点)活化 mGluR。此结合诱导受体的构型变化，导致G蛋白和胞内信号传导路径的活化。mGluR2亚型经由活化Ga i蛋白质负偶联至腺苷酸环化酶，且其活化使突触中的谷氨酸释放受到抑制。在中枢神经系统(CNQ中，mGluR2受体主要富含于整个皮质、丘脑区、副嗅球、海马体、扁桃体(amygdala)、尾壳核(caudate-putamen)和伏隔核(nucleus accumben) φ。临床试验中已显示活化mGluR2有效治疗焦虑症。此外，在多种动物模型中活化mGluR2显示有效，因此代表用于治疗以下疾病的潜在新颖治疗方法精神分裂症、癫痫症、药物成瘾/依赖、帕金森氏病(Parkinson' s disease)、疼痛、睡眠障碍和亨廷顿氏病 (Huntington' s disease)。迄今可供利用的靶向mGluR的药理学工具大部分为活化该家族的多个成员的正位性配体(正构位点配体、正位配体)，因为其为谷氨酸的结构类似物。一种开发作用于mGluR的选择性化合物的新颖途径为鉴别经由变构机制起作用、 通过结合至不同于高度保守正位结合位点的位点来调节受体的化合物。最近已出现的mGluR的正向变构调节剂为提供此有吸引力的替代方式的新颖药理学实体。多种化合物已描述为mGluR2正向变构调节剂。本文所特别揭示的化合物在结构上与本领域中揭示的化合物无一相关。已证明此类化合物本身不会活化受体。相反，其使受体能够对一定浓度的谷氨酸产生最大反应，而该受体自身诱导最小反应。突变分析已明确证明mGluR2正向变构调节剂的结合不发生于正位性位点(orthosteric site)，而发生于位于受体的七跨膜区内的变构位点(allosteric site)。动物数据表明mGluR2的正向变构调节剂对焦虑和精神病模型的作用类似于正位性激动剂(orthosteric agonist)获得的作用。已显示mGluR2的变构调节剂在恐惧增强惊吓和焦虑的压力诱发性体温过高模型中具有活性。此外，此类化合物已显示在逆转克他命(ketamine)或安非他命(amphetamine)诱发的快速移动和在精神分裂症听觉惊吓效应模型中逆转安非他命诱发的前脉冲抑制中断中的活性。最新动物研究已进一步揭示代谢型谷氨酸受体亚型2的选择性正向变构调节剂联苯-茚酮(BINA)阻断精神病的致幻药模型，证明靶向mGluR2受体的策略可治疗精神分裂症的谷氨酸能功能障碍。正向变构调节剂能够强化谷氨酸反应，但其还显示可强化针对正位性mGluR2激动剂(诸如LY379268或DCG-IV)的反应。这些数据为治疗上述涉和mGluR2的神经和精神疾病的另一种新颖治疗方法提供证据，该方法是将mGluR2正向变构调节剂与mGluR2正位性激动剂组合使用。本发明三唑并吡啶衍生物为中枢活性有效化合物，其提供具有提高的溶解度和成盐特性的替代mGluR2正向变构调节剂。
发明内容
本发明涉及具有代谢型谷氨酸受体2调节剂活性的化合物，此类化合物具有式 (I)
权利要求
1. 一种具有式(I)的化合物
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其立体化学异构形式，其中 R1选自由以下组成的组((V3烷氧基)C1^3烷基；经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的烷基；和(c3_7环烷基)烷基；R2选自由以下组成的组卤基；C"烷基；C3_7环烷基；和经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的Cu烷基；
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其立体化学异构形式，其中
4.根据权利要求1所述的化合物，其中选自(a')和(d')
5.根据权利要求1所述的化合物，或其立体化学异构形式，其中绘入环中的键表示所述键可连接至任何碳环原子；R1选自氢；Cp6烷基；(C1^3烷氧基)CV3烷基；[((V3烷氧基)-C1^3烷氧基]Ch烷基；单、 二或三卤基CV3烷基；未经取代的苯甲基；经1、2或3个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代的苯甲基卤基、Ch烷基、(Cp3烷氧基Κ"烷基、CH烷氧基、羟基Cp3烷基、氰基、羟基、氨基、C( = 0)R'、C( = 0)0R'、C( = 0)NR' R〃、单或二((^3烷基)氨基、吗啉基、(C3_7环烷基)(V3烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基，其中R'和R"独立地选自氢和C^6 烧基；(苯甲氧基)CV3烷基；未经取代的C3_7环烷基；经三卤基CV3烷基取代的C3_7环烷基； (C3_7环烷基)(V3烷基；4-(2，3，4，5-四氢-苯并[f] [1,4]氧氮杂革)甲基；Het1 ；Het1CV3 烧基；Het2和Het2C1^3烷基；R2选自氰基；卤基；单、二或三卤基C"烷基；单、二或三卤基C"烷氧基；CV3烷基；C3_7 环烷基和(C3_7环烷基)C1^3烷基；Γι形成选自(a)、(b)、(c)和(d)的基团 V D、
6.根据权利要求1所述的化合物，包括其任何立体化学异构形式，其中所述化合物选自由以下组成的组反式-4-[5-[3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4_三唑并W，3-a]_吡啶-7-基]-IH-叼丨哚-1-基]-环己醇；8-氯-7-(7-氯-IH-吲哚-5-基)-3-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4，3-a]-吡啶； 8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[1- (3-吡啶基)-IH-吲哚-5-基]-1，2，4-三唑并[4，3-a] 吡啶；8-氯-3-(环丙基甲基)-7-[1-(环丙基甲基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基]-1， 2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；禾口7-[8-氯-3-(环丙基甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶_7_基]-3，4-二氢-4-(2-嘧啶基)-2Η-1，4-苯并噁嗪；和其药学上可接受的盐和溶剂化物。
7.—种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其用作药物。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或根据权利要求7所述的药物组合物， 其用于治疗或预防选自以下的组中的中枢神经系统障碍焦虑症、精神障碍、人格障碍、物质相关性障碍、进食障碍、情感障碍、偏头痛、癫痫症或惊厥性疾患、儿童期障碍、认知障碍、 神经变性、神经毒性和缺血。
10.根据权利要求9所述的化合物，其用于治疗或预防选自以下的组的中枢神经系统障碍焦虑、精神分裂症、偏头痛、抑郁症、癫痫症、痴呆的行为与心理症状、重度抑郁症、难治性抑郁症、双相抑郁症、广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、双相情感障碍、物质滥用和混合性焦虑抑郁障碍。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其与mGluR2的正位激动剂组合用于治疗或预防权利要求9或10中所述的病症。
12.一种用于制备权利要求7中限定的药物组合物的方法，其特征在于，将药学上可接受的载体与治疗有效量的权利要求1至6中任一项限定的化合物紧密混合。
13.—种产品，其包含(a)权利要求1至6中任一项限定的化合物；和(b)mGluR2正位激动剂，所述产品作为组合制剂，用于在治疗或预防因mGluR2变构调节剂，尤其是mGluR2正向变构调节剂的神经调节作用而受益的病症中同时、分别或依序使用。
14.一种治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，所述中枢神经系统障碍选自以下的组 焦虑症、精神障碍、人格障碍、物质相关性障碍、进食障碍、情感障碍、偏头痛、癫痫症或惊厥性疾患、儿童期障碍、认知障碍、神经变性、神经毒性和缺血，所述方法包括向需要其的患者给予根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求7所述的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)的三唑并[4，3-a]吡啶衍生物，其中所有基团均如权利要求中所定义。本发明化合物为代谢型谷氨酸受体亚型2(“mGluR2”)的正向变构调节剂，其适用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍相关的神经和精神病症和其中涉及代谢型受体mGluR2亚型的疾病。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物、制备此类化合物和组合物的方法、和此类化合物在预防或治疗涉及mGluR2的神经和精神病症和疾病中的用途。
文档编号C07D471/04GK102439015SQ201080020624
公开日2012年5月2日 申请日期2010年5月11日 优先权日2009年5月12日
发明者乔斯·玛丽亚·锡德-努涅斯, 安德烈斯·阿韦利诺·特拉班科-苏亚雷斯, 格雷戈尔·詹姆斯·麦克唐纳, 奥利瓦雷斯 阿纳·伊莎贝尔·德卢卡斯 申请人:杨森制药有限公司, 阿德克斯法尔马股份公司