专利名称：用于治疗或预防流行性角膜结膜炎的新型抗病毒化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型抗病毒化合物，包含所述化合物的抗病毒聚集体、包含此种聚集体的药物组合物和通过使用所述化合物来治疗或预防由病毒引起的流行性角膜结膜炎和其它眼病的方法，该病毒与存在于细胞表面上的末端唾液酸残基结合。背景流行性角膜结膜炎(EKC)为由HAdV-D种的腺病毒HAdV_8、HAdV-19和HAdV_37以及HAdV-E种的HAdV-4引起的严重且具传染性的眼部感染(结膜和角膜)。此外，已报道D 种的 HAdV-53 也会引起 EKC (PLoS One, 2009,4 (6), 1-14, doi: 10. 1371/journal. pone. 0005635. gOOl)。此外，以 HAdV-22，37/H8 表示的腺病毒已自 EKC患者中分离。近来，已报道以HAdV-54表示的病毒也会引起EKC (British Journal of Ophthalmology (英国眼科学杂志)(2010) Hisatoshi Kaneko 等人，“Epidemiological and virological features of epidemic keratoconjunctivitis due to new human adenovirus type 54in Japan (在日本由新的人54型腺病毒导致的流行性角膜结膜炎的流行病学和病毒学特征)”，2010年6月8日在线发表，doi: 10. 1136/bjo. 2009. 178772)。EKC的症状是结膜(结膜炎)和角膜(角膜炎)中的炎症、疼痛、水肿、视力下降、 流泪、对光敏感、感觉眼内有异物和形成假膜。在疾病的急性期(约两至三周)期间，病毒存在且复制。通常一只眼首先被感染且在两至三天内蔓延至另一只眼。第一只眼中的感染通常更严重。在约30%的患者中，导致眼视力退化的角膜混浊持续数周、数月或甚至数年。因为该疾病在本质上常为流行性的，所以其被称为流行性角膜结膜炎(EKC)。归因于该疾病的症状和高度传染性，患者不能工作或上学或医生建议其不工作或上学。在患者的密切环境中，有约45%的人(例如家庭成员)被感染。复发率在首次感染后为25% (在五年内)且在第二次感染后为50%。EKC经由身体接触而在个体之间转移，例如自眼至手，自手至门把手，自门把手至另一人的手，接着至未感染的眼。引起EKC的病毒可在例如门把手、毛巾等上存活数月。随后必须采取充分的感染控制措施以防止且减少流行性爆发。用局部类固醇治疗急性期感染已被广泛采用。然而，新近的发现得出结论，即类固醇可延长在角膜中的存留(persistence)且频繁使用可导致持久的干眼症状。建议在该疾病的急性期和慢性期中均应避免使用类固醇。可在世界各地发现此高度传染性疾病，但在亚洲的人口稠密国家更为普遍。腺病毒结膜炎在日本尤其成问题，在日本每年报道约有一百万EKC病例。EKC以散发方式和流行方式在世界范围内发生且在东亚(包括日本、韩国和台湾) 为地方病。已认可其为这些区域中的主要健康问题。此区域型流行病的经济和社会成本也较高。在流行病爆发后必须关闭工作场所、公共机构，诸如学校和托儿所。每年由于该疾病而损失许多工时。尽管EKC通常在2至3周内痊愈，但由EKC的高度传染性所导致的健康护理费用和生产损失方面的社会成本极其巨大。该疾病也长期牵涉视力和复发。引起EKC的腺病毒经由自病毒颗粒延伸的纤维蛋白而与其细胞受体相互作用。每个颗粒皆具有12种同源三聚纤维蛋白，因此纤维的受体结合结构域(钮(knob)结构域) 呈现三个单独的结合位点。已发现，HAdV-37的细胞受体是糖缀合物，其携带至少一个经由α 2，3糖苷键连接至邻近糖链的末端唾液酸结构部分。因此，腺病毒HAdV-8、HAdV-19、HAdV-37以及其它可能引起严重形式的EKC的腺病毒(诸如HAdV-53、HAdV-54、和HAdV_22，37/H8)的能力与其结合于细胞表面上的唾液酸的能力密切相关。因此，基于唾液酸的抗病毒药物可具有阻断病毒附着的潜力。因此，此类药物可能可用于治疗罹患EKC的患者。此外，其也可能用于预防 EKC。WO 01/037846公开可通过施用治疗有效量的干扰病毒与唾液酸受体间相互作用的物质(诸如唾液酸)来治疗或减轻腺病毒感染，具体地眼部腺病毒感染，例如角膜结膜炎。不幸的是，碳水化合物与蛋白质之间的弱相互作用会限制碳水化合物作为药物使用。已通过使用具有连接至人血清白蛋白的唾液酸衍生物的糖缀合物(SA-HSA)来尝试克月艮这些限制(Johansson，S. M. C 等，Antiviral Research (抗病毒研究)73 (2007) 92-100)。然而，所述多价糖缀合物因为一些原因而不宜作为药物。SA-HSA的准确结构和组成将在不同分子之间变化。因此，SA-HSA表示一类难以在结构上定义的结构。此外，即使以相同方式产生，SA-HSA衍生物的组成也将在不同批次之间变化。从安全性和调控观点来看，此为显著缺点。此外，使用源自人血浆的蛋白质(即HSA)也为主要缺点。HSA的来源使得难以产生较大量的基于HSA的药物。此外，在源自人血浆的HSA中可能无法排除由传染原(诸如病毒或朊病毒)导致的污染。因此，基于HSA的产品不宜作为药物产物，且将高度需要多价替代物。当前，没有可用来缩短感染过程、改善痛苦的临床症状、终止病毒复制、或防止形成角膜混浊的临床上可应用的特定抗病毒疗法。因此，EKC是缺乏有效治疗且不能大量满足医疗需要的疾病。可用于治疗EKC以及防止其传播的药物将因此高度合乎需要。发明_既述本发明寻求缓和、减轻、防治或消除至少一种、诸如一种或多种上文鉴定的缺陷。因此，根据本发明的一个方面，提供一种可用通式(I)表示的化合物
权利要求
1. 一种根据式(I)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中“A”是无支链的直链C2-5烷二基；Rl为甲基； “X”为0 ;R2为R4或R8 ；且R5是未被取代的直链碳链。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2为R4；且R7为R5。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R5为包含20至30个碳原子的未被取代的直链碳链。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R5包含至少一个双键或三键。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R5包含两个共轭三键。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2为R4；R7为R5 ；且整数“η”为4 至15。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2为R4;D为NHC(O)或OC(O)；整数“m，，为2 ；整数“ρ”为0 ；且E为NHC(0)或OC(0)。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2为R4;D为C (0) NH或C (0) 0 ；整数“m，，为2 ；整数“ρ”为0 ；且E为NHC (0)或OC (0)。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为R3；且R3为NHC(O)R5。
11.根据权利要求1、2、4-6、8或9中任一项所述的化合物，其中R2为R8，或R2为R4 而R7为R6。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组6，19-二氮杂-10，13，16-三氧杂-7，20- 二氧代-四十三烷基5-乙酰氨基_3，5- 二脱氧-D-甘油- a-D-半乳糖-2-壬基吡喃糖酸、6，25-二氮杂-10，13，16，19，22-五氧杂-7，26-二氧代_四十九烷基5-乙酰氨基-3，5- 二脱氧-D-甘油-α -D-半乳糖_2_壬基吡喃糖酸 6，46- 二氮杂-10，13，16，19，22，25，28，31，34，37，40，43，46-十二氧杂-7，47- 二氧代-六十四烷基5-乙酰氨基-3，5- 二脱氧-D-甘油-α -D-半乳糖_2_壬基吡喃糖酸、 6，19- 二氮杂-10，13，16-三氧杂-7，20- 二氧代-29，31-四十四烷-二炔基5-乙酰氨基-3，5-二脱氧-D-甘油-a-D-半乳糖-2-壬基吡喃糖酸6，25-二氮杂-10，13，16， 19，22-五氧杂-7，26- 二氧代-35，37-五十烷二炔基5-乙酰氨基_3，5_ 二脱氧-D-甘油-α -D-半乳糖-2-壬基吡喃糖酸和 6，46- 二氮杂-10,13，16，19，22，25，28，31，34，37， 40，43，46-十二氧杂_7，47- 二氧代-56，58-七i^一烷-二炔基5-乙酰氨基_3，5- 二脱氧-D-甘油-α -D-半乳糖-2-壬基吡喃糖酸。根据式(I)所述的化合物可选自由以下组成的组6，19- 二氮杂-10，13，16-三氧杂-7，20- 二氧代-29，31-四十四烷-二炔基5-乙酰氨基_3，5- 二脱氧-D-甘油-α -D-半乳糖-2-壬基吡喃糖酸、6，25- 二氮杂-10，13， 16，19，22-五氧杂-7，26- 二氧代-35，37-五十烷二炔基5-乙酰氨基_3，5- 二脱氧-D-甘油-α -D-半乳糖-2-壬基吡喃糖酸和 6，46- 二氮杂-10,13，16，19，22，25，28，31，34，37， 40，43，46-十二氧杂_7，47- 二氧代-56，58-七i^一烷-二炔基5-乙酰氨基_3，5- 二脱氧-D-甘油-α -D-半乳糖-2-壬基吡喃糖酸。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物作为纯立体异构体存在或存在于包含所述化合物的端基异构混合物中，其中α"端基异构体在所述端基异构混合物中占优势。
14.一种聚集体，其包含多个权利要求1-13中任一项所述的化合物和多个与所述化合物分离且能够在水中形成双分子层的两亲性分子。
15.根据权利要求14所述的聚集体，其中所述聚集体包含由所述分子形成的双分子层，且其中所述双分子层包含所述化合物。
16.根据权利要求14或15所述的聚集体，其中所述聚集体包含0.1至25mol%，如5 至15mol%的所述化合物。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的聚集体，其中所述聚集体包含至少40mol%的所述两亲性分子。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的聚集体，其中所述两亲性分子包含直链碳链， 所述直链碳链包含至少12个，如至少16个或至少20个碳原子。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的聚集体，其中所述两亲性分子包含根据权利要求1-6中任一项所定义的R5的残基。
20.根据权利要求14-19中任一项所述的聚集体，其中所述两亲性分子包含至少一个三键。
21.根据权利要求14-20中任一项所述的聚集体，其中所述两亲性分子包含羧基。
22.根据权利要求14-21中任一项所述的聚集体，其中所述两亲性分子是10， 12-二十五烷二炔酸。
23.根据权利要求14-22中任一项所述的聚集体，其中所述聚集体为片状物。
24.一种药物组合物，其包含根据权利要求14-23中任一项所述的聚集体，和至少一种药用赋形剂。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述组合物是水性组合物。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述组合物包含0.001至10mM，如0. 01 至ImM的根据权利要求1-13中任一项所述的物质。
27.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述组合物的含水量至少为 90wt%o
28.根据权利要求25-27中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含提供等渗溶液的药剂。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述药剂是甘油。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述组合物包含2至3wt%甘油。
31.根据权利要求24-30中任一项所述的药物组合物，其包含增稠剂。
32.根据权利要求24-31中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物用于施用于眼部。
33.根据权利要求24-32中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含另一种抗病毒化合物。
34.根据权利要求24-33中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含局部麻醉剂。
35.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物、根据权利要求14-23中任一项所述的聚集体或根据权利要求24-34中任一项所述的药物组合物，其用于治疗。
36.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物、根据权利要求14-23中任一项所述的聚集体或根据权利要求24-34中任一项所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防由病毒引起的眼部感染，所述病毒与存在于所述病毒欲感染的细胞的细胞表面上的末端唾液酸残基结合。
37.根据权利要求36所述的化合物、聚集体或药物组合物，其中所述感染由选自由以下组成的组的病毒引起HAdV-8、HAdV-19、HAdV_37、HAdV_53、HAdV-54 和 HAdV_22，37/H8。
38.根据权利要求36或37所述的化合物、聚集体或药物组合物，其中所述感染为流行性角膜结膜炎。
39.一种预防和/或治疗由病毒引起的眼部感染，如流行性角膜结膜炎的方法，所述病毒与存在于所述病毒欲感染的细胞的细胞表面上的末端唾液酸残基结合，所述方法包括向需要所述预防和/或治疗的哺乳动物，包括人，施用治疗有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的化合物、根据权利要求14-23中任一项所述的包含治疗有效量的根据权利要求 1-13中任一项所述的化合物的聚集体或根据权利要求24-33中任一项所述的包含治疗有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的化合物的药物组合物。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述化合物、聚集体或药物组合物施用于眼部。
全文摘要
本文公开根据式(I)的新颖化合物和包含所述化合物的聚集体。这些聚集体可用于治疗和预防由病毒引起的眼部感染，所述病毒与存在于该病毒欲感染的细胞的细胞表面上的末端唾液酸残基结合。
文档编号C07H15/14GK102471362SQ201080030555
公开日2012年5月23日 申请日期2010年7月5日 优先权日2009年7月7日
发明者乌尔夫·埃勒维克, 卡罗丽娜·阿普兰德, 奥勒夫·施特纳, 安德斯·卡尔森 申请人:阿登诺维尔制药公司