专利名称：4-((1r,3s)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1,2,2-三甲基-哌嗪和1-((1r,3s)-6-氯-3-苯基 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于制备4-((lR，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2_三甲基-哌嗪和1- ((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪及其药学上可接受的盐的拆分方法。
背景技术：
本发明的化合物4- ((1R，3S) -6-氯_3_苯基-茚满基)_1，2，2_三甲基-哌嗪(I)和1-((1札3幻-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪(II)(在下文中称为化合物(I)和(II))具有以下所示的各自分子结构。
权利要求
1.一种用于制备4-((lR，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-l，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤将反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2_三甲基-哌嗪与L-(+)_酒石酸在极性溶剂中混合，以获得4_((1R， 3S) -6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中使反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪与L-(+)-酒石酸在极性溶剂中的混合物达到适于获得反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和L-(+)-酒石酸的溶液的条件。
3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中将反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪与L-⑴-酒石酸在极性溶剂中的混合物加热至适当的温度，以获得反式4- (6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和L- (+)-酒石酸的溶液。
4.一种用于制备4-((lR，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2_三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤使产物从包含在极性溶剂中的反式 4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2_三甲基-哌嗪和L-(+)-酒石酸的溶液中沉淀出来，以获得4- ((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
5.一种用于制备4- ((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤a)将反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪与L-⑴-酒石酸在极性溶剂中混合；b)任选地，将所得混合物加热至适当的温度，以获得反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪和L- (+)-酒石酸的溶液；c)冷却b)中获得的溶液直到产生沉淀；d)分离c)中获得的沉淀物；e)任选地，干燥d)中获得的沉淀物；以获得4- ((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求5所述的方法，其包括在步骤d)或步骤e)之后对所述沉淀物进行重结晶的后续步骤。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪是反式外消旋的4- (6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2， 2-三甲基-哌嗪。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中4-((lR，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)_1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸盐是所述方法的中间体或者最终产物。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述4-((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1， 2，2-三甲基-哌嗪L-(+)-酒石酸盐是以结晶形态而获得。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述极性溶剂选自水、醇类、酮类、有机酸类或者其混合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述极性溶剂选自水、丙酮，乙醇、正丙醇、甲酸或者其混合物。
12.一种化合物，其是4- ((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚满基)_1，2，2-三甲基-哌嗪L-(+)_酒石酸盐。
13.如权利要求12所述的化合物，其中所述4-((lR，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪L- (+)-酒石酸盐是结晶形态。
14.一种用于制备1-((1R，3S)_6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3_二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤将反式1- (6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪与D-㈠-酒石酸在极性溶剂中混合，以获得1 - ((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求14所述的方法，其中使反式1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪与D-(-)-酒石酸在极性溶剂中的混合物达到适于获得反式1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪D-(-)-酒石酸的溶液的条件。
16.如权利要求14至15中任一项所述的方法，其中将反式1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪与D-(-)-酒石酸在极性溶剂中的混合物加热至适当的温度， 以获得反式1- ((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪和D-㈠-酒石酸的溶液。
17.一种用于制备1-((1R，3S)_6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3_ 二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤使产物从包含在极性溶剂中的反式4-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪和D-㈠-酒石酸的溶液中沉淀出来， 以获得4- ((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
18.一种用于制备1- ((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚满-1-基)_3，3- 二甲基哌嗪或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括如下步骤a)将反式1-(6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪与D-㈠-酒石酸在极性溶剂中混合；b)任选地，将所得混合物加热至适当的温度，以获得反式1-((6-氯-3-苯基-茚满-I-基)-3，3- 二甲基-哌嗪和D-㈠-酒石酸的溶液；c)冷却b)中获得的溶液直到产生沉淀；d)分离c)中获得的沉淀物；e)任选地，干燥d)中获得的沉淀物；以获得1- ((1R，3S) -6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求18所述的方法，其包括在步骤d)或步骤e)之后对所述沉淀物进行重结晶的后续步骤。
20.如权利要求14至19中任一项所述的方法，其中所述反式1-((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪是反式外消旋的1- ((6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪。
21.如权利要求14至20中任一项所述的方法，其中1-((1R，3S)_6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3- 二甲基-哌嗪半D-(-)-酒石酸盐是所述方法的中间体或最终产物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述1-((1R，3S)_6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3， 3- 二甲基-哌嗪半D-(-)-酒石酸盐是以结晶形态而获得。
23.如权利要求14至22中任一项所述的方法，其中所述极性溶剂选自水、醇类、酮类、 有机酸类或者其混合物。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述极性溶剂选自水、丙酮、乙醇、正丙醇、甲酸或者其混合物。
全文摘要
本发明涉及一种用于制备4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法、以及一种用于制备1-((1R，3S)-6-氯-3-苯基-茚满-1-基)-3，3-二甲基-哌嗪或其药学上可接受的盐的方法。
文档编号C07D241/04GK102471289SQ201080030996
公开日2012年5月23日 申请日期2010年7月7日 优先权日2009年7月7日
发明者A·C·达尔, S·特雷彭达尔 申请人:H.隆德贝克有限公司