专利名称：用于预防或治疗糖尿病(等)的n-酰基-n’-苯基哌嗪的衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作药物的新的杂环化合物，该药物用于预防或治疗糖尿病、年龄相关性黄斑变性(age-related macular)等等。
背景技术：
视黄醇结合蛋白4(在下文中有时缩写为“1 4”)是已知的唯一的血液视黄醇转运蛋白，主要在肝中产生。此外，近年来，下列文献等认为RBP4是胰岛素耐受性诱发因素。(1)由于RBP4在显示胰岛素耐受性的GLUT4敲失小鼠的脂肪细胞中表达提高，所以，认为RBP4是诱导胰岛素耐受性的潜在脂肪细胞因子(参见Nature 436， 356-362(2005))ο(2)已经报道，RBP4过表达小鼠显示高血糖症和高胰岛素血症，并且RBP4敲失小鼠可以以表型形式促进葡糖耐量和胰岛素敏感性(参见NatUre436，356-362 (2005))。(3)已经报道，以高脂肪饮食饲养的小鼠显示了高血液RBP4值，这与胰岛素耐受性的诱导有关(参见 Nature 436，356-362 (2005))。(4)已经报道，显示糖尿病和/或肥胖症病变的疾病模型小鼠(例如ob/ob小鼠， ΙΙβ-HSDl过表达(脂肪组织特异性)小鼠，MC4R敲失小鼠，GLUT4敲失(脂肪组织 骨骼肌特异性)小鼠等等)也显示高血液RBP4值(参见Nature436，356-362 (2005))。(5)已经报道，在人中，血液RBP4浓度和胰岛素敏感性和/或糖消除比例是反相关的。还报道，在正常血糖高胰岛素钳夹试验中，葡萄糖输入比例随着血液RBP4浓度提高而降低(参见 Cell Metab.，6，79-87 (2007))。(6)尽管已知锻炼可提高胰岛素敏感性，但最近报道，在这种提高效果和血液 RBP4浓度降低之间极其高度相关(参见N. Engl. J. Med.，354，2552-2563 (2006))。(7)WO 2005-059564描述了控制RBP4活性的化合物可有效用于治疗胰岛素耐受性。所有这些说明，能够降低血液RBP4浓度的化合物可以是糖尿病的治疗药物。RBP4以复合物形式(由视黄醇和TTR(运甲状腺素蛋白)的结合所产生)稳定地存在于血液之中。当RBP4从TTR中分离并变成游离形式时，它在肾中被分解，并且相对快速地从肾排出。未知的是，RBP4和视黄醇的结合实际上对与TTR形成复合物是否是必要的。 然而，芬维A胺(fenretinide)(视黄醇衍生物)抑制RBP4和视黄醇的结合，并因此抑制与 TTR形成复合物。众所周知，给予动物芬维A胺(fenretinide)可以引起血液RBP4的降低 (参见 Biochim. Biophys. Acta, 1294，48-54 (1996))。从上述可以发现，人们期望抑制RBP4和TTR形成复合物的化合物，通过抑制RBP4 和视黄醇的结合，可以降低血液RBP4浓度，并因此引起高血糖症的纠正，并改善胰岛素耐受性。此外，近年来文献报道，在人中，血液RBP4值和血液TG (甘油三酯)或LDL胆固醇值是正相关的，血液RBP4值与HDL胆固醇值负相关(参见J. Atheroscler. Thromb.，13，209-215 (2006)，N. Engl. J. Med.，355，1392-1395(2006)，Diabetes,56(Supplement 1)， A378(1477-P) O007))，由此表示了与脂类代谢的关系。已经报道，在RBP4和眼病之间有联系。例如，在目标器官和组织(例如眼睛)中， 过量的维生素A水平可以导致各种视网膜疾病，包括黄斑变性，降低RBP4可有效预防或治疗这些眼病(参见WO 2009/042444)。在患有地图状萎缩(geographic atrophy, GA)(干性年龄相关性黄斑变性 (AMD)的最晚期形式)的患者中研究了芬维A胺(Fenretinide)。人们认为芬维A胺 (Fenretinide)可通过与RBP4的亲合性来中止视黄醇(维生素A)毒素的积聚。据假设， 为了减缓毒性副产物的形成和积聚，A2E (二 -类视黄醇吡啶鐺)作为例子被认为可导致病症例如GA中的视力丧失。Sirion Therapeutics Inc.利用评价芬维A胺(fenretinide) (用于治疗与AMD有关的GA)的二期实验的分析宣布了积极的结果。鉴于上述内容，期望具有降低血液RBP4值(浓度)作用(在本说明书中还称为 “RBP4降低作用”)的药物(在本说明书中还称为“RBP4降低剂”(降低RBP4的药剂))广泛地应用到生活方式相关的疾病中。WO 02/068406公开了对VEGF具有抑制效果的化合物，例如，由下式代表的化合
物，和用于预防或治疗视黄醇相关的疾病、癌、糖尿病等的应用
权利要求
1.下式代表的化合物或其盐
2.权利要求1的化合物或盐，其中R是任选被取代的烃基，任选被取代的杂环基团，任选被取代的氨基或酰基。
3.权利要求1的化合物或盐，其中环A是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环(a)卤素原子，和(WCp6烷基。
4.权利要求1的化合物或盐，其中环A是苯环。
5.权利要求1的化合物或盐，其中环B是哌嗪环。
6.权利要求1的化合物或盐，其中R是(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1,烷基(a)任选被下列单或二取代的氨基甲酰基 (DCh烷基磺酰基，和( )任选被Cp6烷基取代的氨磺酰基，其中Cp6烷基任选被C3_1(l环烷基取代，(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团 ⑴羧基，和(H)C^6 烷基，(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团，和(d)羧基；(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6_14芳基(a)羧基，(b)任选被1至3个羧基取代的Cp6烷氧基，和(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团，和(d)任选被羧基-Cp6烷基取代的C6_14芳基；(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团(a)任选被1至3个羧基取代的Cp6烷基，和(b)任选被1至3个羧基取代的Cp6烷氧基；(4)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基(a)任选被1至3个羧基-Cp6烷氧基取代的C6_14芳基，(b)任选被1至3个羧基取代的Cp6烷基，和(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团 ⑴羟基，和( )氨基甲酰基；(5)羧基；或(6)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的Cp6烷基 (i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6_14芳基(A)羧基，和(B)羧基-Cp6烷基， ( )羧基，和(Hi)Ch6烷基-磺酰基，和(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团⑴羧基，( )羧基-羰基，和 (iii)羧基-Cp6烷氧基。
7.权利要求1的化合物或盐，其中环A是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环(a)卤素原子，和(WCp6烷基； 环B是哌嗪环；和 R是(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1,烷基(a)任选被下列单或二取代的氨基甲酰基 (DCh6烷基磺酰基，和( )任选被Cp6烷基取代的氨磺酰基，其中Cp6烷基任选被C3_1(l环烷基取代，(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团 ⑴羧基，和(H)C^6 烷基，(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团，和(d)羧基；(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6_14芳基(a)羧基，(b)任选被1至3个羧基取代的Cp6烷氧基，和(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团，和(d)任选被羧基-Cp6烷基取代的C6_14芳基；(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团(a)任选被1至3个羧基取代的Cp6烷基，和(b)任选被1至3个羧基取代的Cp6烷氧基；(4)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基(a)任选被1至3个羧基-Cp6烷氧基取代的C6_14芳基，(b)任选被1至3个羧基取代的Cp6烷基，和(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团 ⑴羟基，和( )氨基甲酰基；(5)羧基；或(6)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的Cp6烷基 (i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6_14芳基(A)羧基，和(B)羧基-Cp6烷基， ( )羧基，和(Ui)C^6烷基-磺酰基，和(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团⑴羧基，( )羧基-羰基，和 (iii)羧基-Cp6烷氧基。
8.N-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}甘氨酸或其盐。
9.3-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸或其盐。
10.[4-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸或其盐。
11.权利要求1的化合物或其盐的前药。
12.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其盐或其前药。
13.权利要求12的药物组合物，其是用于预防或治疗视黄醇结合蛋白4相关的疾病的组合物。
14.视黄醇结合蛋白4降低药剂，其包含下式所代表的化合物或其盐或其前药
15.预防或治疗糖尿病的药剂，其包含下式所代表的化合物或其盐或其前药
16.降低哺乳动物的视黄醇结合蛋白4的方法，该方法包括给予该哺乳动物有效量的下式所代表的化合物或其盐或其前药
17.预防或治疗哺乳动物的糖尿病的方法，该方法包括给予该哺乳动物有效量的下式所代表的化合物或其盐或其前药
18.下式所代表的化合物或其盐或其前药用于制备视黄醇结合蛋白4降低药剂的用途，
19.下式所代表的化合物或其盐或其前药用于制备预防或治疗糖尿病的药物组合物的用途，
全文摘要
本发明涉及下式代表的化合物，其中每个符号如本说明书中所定义，其具有优越的RBP4-降低作用，并且用作预防或治疗RBP4提高所介导的疾病或病症的药物组合物。
文档编号C07D213/65GK102459209SQ20108003253
公开日2012年5月16日 申请日期2010年4月16日 优先权日2009年4月16日
发明者小凯文.F.麦吉, 河西静夫 申请人:武田药品工业株式会社