DP₂拮抗剂及其用途的制作方法

专利名称：DP₂拮抗剂及其用途的制作方法
技术领域：
本文所述为DP2拮抗剂[2，-(3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1)、其医药学上可接受的盐类和代谢物，以及其医药组合物，和其于治疗或预防与DP2活性相关之疾病或病况的使用方法。
背景技术：
前列腺素为环加氧酶及下游合成酶对二十碳四烯酸的代谢作用中所衍生的酸性脂质。前列腺素具有广泛的活性范围，且其在各种疾病或病况中所扮演的角色已为熟知，诸如过敏性疾病或病况、炎性疾病或病况和呼吸性疾病或病况。前列腺素D2(PGD2)为环加氧酶及PGD2合成酶对二十碳四烯酸的代谢作用中所衍生的酸性脂质介质。PGD2由肥大细胞、 巨噬细胞及Th2淋巴细胞回应于局部组织损伤以及回应于疾病(诸如气喘、鼻炎及异位性皮炎)中的过敏性发炎而产生。施用到支气管气道的外生性PGDJl明许多气喘反应的特徵，这显示PGD2在过敏性疾病中扮演重要的促炎角色。PGD2结合至多个受体，包括血栓素型前列腺素类(TP)受体、POT2受体(DP，也称为 DP1)及表现于Th2细胞上的趋化因子受体同源分子(CRTH2 ；也称为DP2)。DP2与促进Th2 淋巴细胞、嗜酸性细胞及嗜碱性细胞的趋化性及活化有关。特别是，PGD2结合至DP2,并且经由Gi依赖性钙含量的升高及细胞内环状AMP的减少来介导作用。在Th2淋巴细胞中，刺激 IL4、IL5及IL13细胞因子产生。这些细胞因子曾被暗指与许多生物作用有关，包括(仅作为举例之用)免疫球蛋白E的产生、气道反应、粘液分泌及嗜酸性细胞募集。

发明内容
本文描述[2，-(3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基_4，-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1)，包括其所有医药学上可接受的溶剂合物(包括水合物)、前药及代谢物，或化合物1的医药学上可接受的盐，包括(包括水合物)其前药及代谢物，以及其使用方法。化合物1和其医药学上可接受的溶剂合物用于制造用以治疗或预防前列腺素D2介导及/或前列腺素D2依赖性疾病、病症或病况的药物。也描述于哺乳动物(包括， 人类)中此种调配物的药物代谢动力学及药效学特性。化合物1为DP2拮抗剂。本文描述医药组合物，其包含化合物1、或其医药学上可接受的盐(例如钠盐)，作为医药组合物中的活性组分；以及至少一种选自于赋形剂、稀释剂及载剂中的医药学上可接受的非活性组分。在一方面中，提供[2，-(3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1)的医药学上可接受的盐，其中医药学上可接受的盐为钙盐、钾盐、钠盐、镁盐、铵盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐或N-甲基-D-葡糖胺盐。在一些实施例中，医药学上可接受的盐为钠盐。在一些实施例中，化合物1的医药学上可接受的盐为化合物2。在一些实施例中，化合物2为非晶质。在一些实施例中，化合物1为非晶质。在一些实施例中，化合物2被水合。在一些实施例中，化合物2得自于包含庚烷及乙醇的溶液。在一些实施例中，化合物2包含可测得量的庚烷、乙醇或庚烷及乙醇的组合。在一些实施例中，化合物1的样本包含低于20ppm之可测得量的钯。在一些实施例中，化合物1的样本包含低于IOppm之可测得量的钯。在一些实施例中，化合物1的样本包含低于2ppm之可测得量的钯。在一些实施例中，化合物1的样本不含钯。在一些实施例中，化合物2的样本包含低于20ppm之可测得量的钯。在一些实施例中，化合物2的样本包含低于IOppm之可测得量的钯。在一些实施例中，化合物2的样本包含低于2ppm之可测得量的钯。在一些实施例中，化合物2的样本不含钯。本文描述医药组合物，其包含化合物1及/或其医药学上可接受的盐类。在一些实施例中，医药组合物包含化合物1。在其他的实施例中，医药组合物包含化合物1的医药学上可接受的盐。在一些实施例中，化合物1的医药学上可接受的盐为化合物2。在一些实施例中，医药组合物进一步包含至少一种选自于赋形剂、稀释剂及载剂中的医药学上可接受的非活性组分。在一方面中，本文提供一种医药组合物，其包含a.化合物1或化合物1的医药学上可接受的盐；及b.至少一种医药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，医药组合物包含化合物1。在一些实施例中，医药组合物包含化合物2。在一方面中，本文提供医药组合物，其包含a.化合物1的医药学上可接受的盐；及b.至少一种医药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，化合物1纯度为大于96%。在一些实施例中，化合物1纯度为大于97%。在一些实施例中，化合物1纯度为大于98%。在一些实施例中，化合物1纯度为大于99%。在一些实施例中，化合物2纯度为大于96%。在一些实施例中，化合物2纯度为大于97%。在一些实施例中，化合物2纯度为大于98%。在一些实施例中，化合物2纯度为大于99%。在一些实施例中，本文所述的医药组合物包含少于IOppm的钯。在一些实施例中， 本文所述的医药组合物包含少于5ppm的钯。在一些实施例中，本文所述的医药组合物包含少于2ppm的钯。在一些实施例中，本文所述的医药组合物包含少于Ippm的钯。在一些实施例中，本文所述的医药组合物不含钯。在一些实施例中，医药组合物呈适用口服投与哺乳动物的形式。在一些实施例中， 医药组合物呈丸剂、胶囊、片剂、水溶液、含水悬浮液、非水性溶液或非水性悬浮液的形式。在一些实施例中，医药组合物呈片剂的形式。在一些实施例中，医药组合物呈立即释出片剂、肠溶片剂或持续释出片剂的形式。在一些实施例中，医药组合物呈防潮衬层包衣片剂的形式。在一些实施例中，医药组合物呈胶囊的形式。在一些实施例中，医药组合物呈水溶液或含水悬浮液的形式。
在一些实施例中，单一剂量的医药组合物包含约0. :3mg至约600mg的化合物1。在一些实施例中，单一剂量的医药组合物包含约0. 3mg至约600mg的化合物1的医药学上可接受的盐。在一些实施例中，单一剂量的医药组合物包含约0. :3mg至约600mg的化合物2。在一些实施例中，单一剂量的医药组合物，当被投与至呈禁食状态的健康成年人类个体时，系提供，在Cmax下，于全血液中的活体外PGD2刺激的嗜酸性细胞形状改变的 80-100% 抑制。在一些实施例中，单一剂量的医药组合物，当被投与至呈禁食状态的健康成年人类个体时，系提供，在投药后约M小时之后，于全血液中的活体外PGD2刺激的嗜酸性细胞形状改变的约25-100%抑制。在一些实施例中，单一剂量的医药组合物，当被投与至呈禁食状态的健康成年人类个体时，系提供，在投药后约M小时之后，于全血液中的活体外PGD2刺激的嗜酸性细胞形状改变的约30-70%抑制。在一方面中，提供口服固体剂型的医药组合物包含a)化合物1或[2’ -(3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1)的医药学上可接受的盐；及b)至少一种非活性医药组分。在一方面中，提供口服固体剂型的医药组合物包含a)化合物1 ；及b)至少一种非活性医药组分。在一方面中，提供口服固体剂型的医药组合物包含a) [2’ -(3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4’ -三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1)的医药学上可接受的盐，其中医药学上可接受的盐为钙盐、钾盐、钠盐、镁盐、铵盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐或N-甲基-D-葡糖胺盐；及b)至少一种非活性医药组分。在一些实施例中，[2，-(3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1)的医药学上可接受的盐为[2’-(3_苄基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4’ -三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸钠盐(化合物2)。在一些实施例中，口服固体剂型的呈片剂、丸剂或胶囊的形式。在一些实施例中，医药组合物包含约lmg、约:3mg、约10mg、约30mg、约60mg、约 lOOmg、约200mg、约250mg、约300mg或约600mg的化合物1或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，医药组合物包含约lmg、约:3mg、约10mg、约30mg、约60mg、约lOOmg、约200mg、 约250mg、约300mg或约600mg的化合物1。在一些实施例中，医药组合物包含约lmg、约 3mg、约 10mg、约 30mg、约 60mg、约 lOOmg、约 200mg、约 250mg、约 300mg 或约 600mg 的化合物 2。在一些实施例中，口服固体剂型呈片剂的形式。在一些实施例中，口服固体剂型呈立即释出片剂、肠溶片剂或持续释出片剂的形式。在一些实施例中，口服固体剂型呈立即释出片剂的形式。在一些实施例中，口服固体剂型呈防潮衬层包衣片剂的形式。在一些实施例中，口服固体剂型的医药组合物包含从约10重量％至约20重量％ 的化合物1或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，口服固体剂型的医药组合物包含从约10重量％至约20重量％的化合物1。在一些实施例中，口服固体剂型的医药组合物包含从约10重量％至约20重量％的化合物2。在一些实施例中，口服固体剂型的医药组合物呈胶囊的形式。在一些实施例中，胶囊呈硬明胶胶囊或羟甲基丙基纤维素(HPMC)胶囊的形式。在一些实施例中，除了硬明胶胶囊或羟甲基丙基纤维素(HPMC)胶囊之外，胶囊包含至少一种赋形剂。在一方面中，提供医药组合物，其提供至少一种[2’ -(3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4’ -三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1)在投与哺乳动物之后的代谢物。在一些实施例中，至少一种代谢物选自于2-(2’-((乙氨基)甲基)-6-甲氧基-4，_(三氟甲基)联苯-3-基)乙酸(Ml) ； [2，-(3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4’ -三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸之酰基-葡糖苷酸(Μ》；[2’ - (1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(ΙΟ) ； [2，-(3_苄基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(M6) ； [2，- (3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-6-羟基-4’ -三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(M8)；或其等组合。在一些实施例中，至少一种代谢物为[2，- (3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸之酰基-葡糖苷酸。在一些实施例中，医药组合物为如本文所述的医药组合物。也提供一种治疗或预防于哺乳动物中之呼吸性疾病或病况、炎性疾病或病况或过敏性疾病或病况或其等组合的方法，包含向哺乳动物投与如本文所述的口服医药组合物。在一些实施例中，呼吸性疾病或病况、炎性疾病或病况或过敏性疾病或病况为气喘、成人型呼吸窘迫综合征、等二氧化碳换气过度(isocapnic hyperventilation)、鼻炎、 慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、气肿、肺高血压(pulmonary hypertension)、囊性纤维化、 过敏性眼部疾病或病况、炎性眼部疾病或病况、过敏性皮肤疾病或病况或炎性皮肤疾病或病况。在一些实施例中，呼吸性疾病或病况、炎性疾病或病况或过敏性疾病或病况为气喘、鼻炎、皮炎、眼部发炎或结膜炎。也提供一种治疗或预防哺乳动物的气喘的方法，包含向哺乳动物投与如本文所述的口服医药组合物。在一些实施例中，气喘为过敏性气喘、非-过敏性气喘、急性严重气喘、慢性气喘、临床性气喘、夜发性气喘、过敏原-诱发性气喘、阿司匹林-敏感性气喘、运动-诱发性气喘、儿童发作型气喘、成年发作型气喘、咳嗽变异性气喘、嗜中性气喘、职业性气喘、类固醇-抗性气喘或季节性气喘。也提供一种治疗哺乳动物的鼻炎的方法，包含向哺乳动物投与如本文所述的口服医药组合物。在一些实施例中，鼻炎为过敏性鼻炎、非-过敏性鼻炎、慢性鼻炎、过敏原-诱发性鼻炎、阿司匹林-敏感性鼻炎、儿童发作型鼻炎、成年发作型鼻炎、职业性鼻炎、 类固醇-抗性鼻炎、季节性鼻炎、常年性鼻炎、鼻鼻窦炎(rhinosinusitis)或鼻息肉病 (rhinopolyposis)。在一些实施例中，鼻炎为过敏性鼻炎。也提供一种治疗哺乳动物的慢性阻塞性肺病(COPD)方法，包含向哺乳动物投与如本文所述的口服医药组合物。在一些实施例中，哺乳动物为人类。在一些实施例中，方法进一步包含向哺乳动物投与至少一种选自于吸入性皮质类固醇、短效β促效剂、长效β促效剂、白三烯调节剂及抗组织胺的额外的药剂。在一些实施例中，医药组合物进一步包含至少一种选自于吸入性皮质类固醇、短效β促效剂、长效β促效剂、白三烯调节剂及抗组织胺的额外的药剂。也提供一种制品，包含多个单位剂量的本文所述的口服固体剂型的医药组合物，其装在配有高密度聚乙烯瓶盖的高密度聚乙烯瓶中。在一些实施例中，高密度聚乙烯(HDPE)瓶进一步包含铝箔感应封口及硅胶干燥剂。也提供化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)的用途，其用于制造用以治疗或预防人类呼吸性疾病或病况的药物。也提供化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)的用途，其用于制造用以治疗人类气喘的药物。在一些实施例中，气喘为持续、不受控制的气喘。也提供化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)的用途，其用于制造用以治疗或预防人类鼻炎的药物。在一些实施例中，鼻炎为过敏性鼻炎。也提供化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)的用途，其用于制造用以治疗人类慢性阻塞性肺病的药物。也提供化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)的用途，其用于制造用以治疗人类眼部疾病或病况的药物。在一些实施例中，眼部疾病或病况为结膜炎。也提供化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)的用途，其用于制造用以治疗人类皮肤疾病或病况的药物。在一些实施例中，皮肤疾病或病况为皮炎。在本文某些实施例中描述一种医药组合物，包含在剂量高达40μΜ或50μΜ下，可拮抗哺乳动物的DP2受体，且不会实质地抑制至少一种细胞色素Ρ450酶的活性组分，该至少一种细胞色素 Ρ450 酶选自 CYP 3A4、CYP 1A2、CYP 2A6、CYP 2B6、CYP 2C8、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6及CYP 2E1。在一些实施例中，医药组合物在剂量高达40 μ M或高达50 μ M 之下，不会实质地诱导细胞色素Ρ450 CYP 3Α4、CYP 2C9、CYP 1Α2、CYP 2C19或CYP 2D6。 在某些实施例中，活性组分为化合物1或其医药学上可接受的盐。在特定实施例中，活性组分为化合物1。在另一特定实施例中，活性组分为化合物2。在本文某些实施例中描述一种口服固体剂型的医药组合物，包含(a)化合物2 ； 及(b)任选地至少一种非活性医药组分。在特定实施例中，口服固体剂型的医药组合物呈胶囊形式。在更特定实施例中，胶囊为硬明胶胶囊或羟甲基丙基纤维素(HPMC)胶囊。在不同的实施例中，本文所述的胶囊包含至少一种赋形剂或不含赋形剂。在一方面，提供治疗哺乳动物的PGD2依赖性或PGD2介导疾病或病况的方法，包含投与向哺乳动物投与至少一次有效量的化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物 2)。在一方面，提供治疗有炎性及/或过敏性病况的哺乳动物的方法，包含向哺乳动物投与至少一次有效量的化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)。在一方面，本文提供一种如本文所述的口服医药组合物，包含化合物1或其医药学上可接受的盐，作为活性组分以用于治疗或预防哺乳动物的炎性及/或过敏性病况。在一些实施例中，活性组分为化合物1。在其他的实施例中，活性组分为化合物2。在一方面为用于治疗哺乳动物的发炎的方法，包含向哺乳动物投与至少一次有效量的化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)。在一方面为用于治疗哺乳动物的呼吸性疾病的方法，包含向哺乳动物投与至少一次有效量的化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物幻。呼吸性疾病包括(但不限于)成人型呼吸窘迫综合征及过敏性(外因性)气喘、非过敏性(内因性)气喘、急性严重气喘、慢性气喘、临床性气喘、夜发性气喘、过敏原诱发性气喘、阿司匹林敏感性气喘、运动-诱发性气喘、ニ氧化碳换气过度、儿童发作型气喘、成年发作型气喘、咳嗽变异性气喘、 职业性气喘、类固醇抗性气喘、季节性气喘、过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、血管反应、内毒素休克、纤维发生、肺纤维化、过敏性疾病、慢性发炎及成人型呼吸窘迫综合征。在这方面的一特定实施例中，呼吸性疾病为气喘。在一方面为用以治疗或预防哺乳动物的鼻炎的方法，包含向哺乳动物投与至少ー 次有效量的化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物幻。鼻炎包括过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、慢性鼻炎、过敏原诱发性鼻炎、阿司匹林敏感性鼻炎、儿童发作型鼻炎、成年发作型鼻炎、职业性鼻炎、类固醇抗性鼻炎、季节性鼻炎、常年性鼻炎、鼻鼻窦炎或鼻息肉病。在一方面为用以治疗哺乳动物的慢性阻塞性肺病的方法，包含向哺乳动物投与至少一次有效量的化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物幻。慢性阻塞性肺病包括 (但不限于)慢性支气管炎或气肿、肺高血压、间质性肺纤维化及/或气道发炎及囊性纤维化。在一方面为预防哺乳动物中増加的粘膜分泌及/或肿胀的方法，包含向哺乳动物投与至少一次有效量的化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)。在一方面为预防哺乳动物中嗜酸性細胞及/或嗜碱性細胞及/或树突細胞及/或嗜中性白細胞及/或单核細胞募集的方法，包含向哺乳动物投与至少一次有效量的化合物 1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)。在另一方面为预防哺乳动物的眼部疾病(例如眼部发炎、过敏性結膜炎、春季角膜結膜炎及乳头状结膜炎)的方法，包含向哺乳动物投与至少一次有效量的化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)。在另一方面为预防或治疗哺乳动物中涉及嗜酸性細胞募集或活化的急性或慢性病症的方法，包含向哺乳动物投与至少一次有效量的化合物1或其医药学上可接受的盐 (例如化合物2)。在任何ー个上述的方面中，哺乳动物为人类。在任何ー个上述的方面中，哺乳动物为人类，包括以下实施例，其中(a)人类具有气喘病况或ー或多种选自于由下列所組成之群组的其他病况过敏性(外因性)气喘、非过敏性(内因性)气喘、急性严重气喘、慢性气喘、临床性气喘、夜发性气喘、过敏原诱发性气喘、阿司匹林敏感性气喘、运动诱发性气喘、 儿童发作型气喘、成年发作型气喘、咳嗽变异性气喘、职业性气喘、类固醇抗性气喘、季节性气喘、过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、慢性鼻炎、过敏原诱发性鼻炎、阿司匹林敏感性鼻炎、儿童发作型鼻炎、成年发作型鼻炎、职业性鼻炎、类固醇抗性鼻炎、季节性鼻炎、常年性鼻炎、 鼻鼻窦炎或鼻息肉病及慢性阻塞性肺病。在任何ー个上述的方面为进ー步的实施例，包含单次投与有效量的化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物幻，包括进ー步的实施例，其中化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物幻为α) —天投与一次；(ii) 一天投与二次；或απ)在一天的时间中投与多次。在任何ー个上述的方面为进ー步的实施例，包含多次投与有效量的化合物，包括进ー步的实施例，其中⑴化合物为单ー剂量投与；(ii)多次投药间的时间为每6小吋； (iii)多次投药间的时间为每8小吋；(iv)多次投药间的时间为每12小吋。
在一些实施例中，医药组合物为每天被投与至哺乳动物。在一些实施例中，医药组合物为以治疗周期加以投与，包含(a)第一个期间，于此期间向哺乳动物每天投与化合物2 ；及(b)至少7天的第二个期间，于此期间向哺乳动物投与相较于(a)为减量的化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)。在一些实施例中，本文掲示的治疗或预防方法包含药物假期，其中暂时停止化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物幻的投药或暂时减少投与剂量；在药物假期结束吋，恢复剂量。在一些实施例中，药物假期的长度在2天至1年之间变化。在一方面中，化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物幻被用于制造用以治疗哺乳动物中PGD2依赖性或PGD2介导呼吸性疾病或病况的药物，该呼吸性疾病或病况的病徴无法适当地藉由皮质类固醇加以控制。在一特定实施例中，呼吸性疾病或病况为气喘。化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2、用以治疗本文掲示的任何疾病或病况。ー种包含化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)医药组合物，系用于本文掲示的任何用途和方法。化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)的用途系用于制造用以治疗或预防本文掲示于哺乳动物中的任何疾病的药物。在一方面中，化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)用以治疗哺乳动物的呼吸性疾病或病况。在一方面，化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)的用途系用于制造治疗人类气喘的药物。在一方面，化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物幻的用途系用于制造用以治疗或预防人类的过敏性鼻炎的药物。在一方面，化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)的用途系用于制造用以治疗人类的慢性阻塞性肺病的药物。 在一方面，化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)的用途系用于制造用以治疗人类的眼部疾病的药物。在一方面，化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)的用途系用于制造用以治疗人类的皮肤疾病的药物。在一方面中，本文描述ー种于健康人类病患中増加化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物2)之ロ服投与剂量的生物利用率的方法，包含向哺乳动物ロ服投与(1) ー剂量的化合物1或其医药学上可接受的盐(例如化合物幻；及( 正常下存在于哺乳动物中的UDP-葡糖醛酸基转移酶的抑制剂。在任何ー个上述之涉及预防或治疗发炎的方面中为进ー步的实施例，包含(a) 监测于哺乳动物中的发炎；(b)度量于哺乳动物中的支气管缩窄；(c)度量于哺乳动物中嗜酸性細胞及/或嗜碱性細胞及/或树突細胞及/或嗜中性白細胞及/或单核細胞及/或淋巴細胞的募集；(d)监测于哺乳动物中粘膜的分泌；(e)度量于哺乳动物中粘膜的肿胀；及 /或(e)度量于哺乳动物中PGD2诱导之嗜酸性細胞形状改变(ESC)的抑制；及/或(f)度量于哺乳动物中Th2細胞因子的含量。本文也描述制备化合物1及其医药学上可接受的盐的方法。在一方面中，化合物 1的医药学上可接受的盐为化合物2。在一方面中系描述ー种制备非晶质化合物2的方法，包含下列步骤(1)从乙醇中浓缩化合物2，以得到化合物2的固体；(2)加入庚烷至步骤(1)的化合物2中以形成可滤过的浆；及
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(2)分离于步骤(2)所形成的固体，以提供非晶质化合物2。在一实施例中，本文描述ー种[2’ -(3-苄基-1-乙基-服基甲基)-6-甲氧基-4’ -三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1)的合成方法，包含下列步骤(1)将式V的化合物或其盐
权利要求
1.一种[2，-(3_苄基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1)的医药学上可接受的盐，其中该医药学上可接受的盐为钙盐钾盐、钠盐、铵盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐或N-甲基-D-葡糖胺盐。
2.根据权利要求1所述的医药学上可接受的盐，其中该医药学上可接受的盐具有化合物2的结构
3.根据权利要求2所述的医药学上可接受的盐，其中化合物2为非晶质。
4.根据权利要求2所述的医药学上可接受的盐，其中该化合物2系得自于包含庚烷及乙醇的溶液。
5.一种医药组合物，其包含a.[2，-(3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基_4，-三氟甲基-联苯_3_基]-乙酸(化合物1)或根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物1之医药学上可接受的盐；及b.至少一种医药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的医药组合物，其中该医药组合物包含化合物2。
7.根据权利要求6所述的医药组合物，其中化合物2纯度为大于96%。
8.根据权利要求6所述的医药组合物，其中该医药组合物呈适于口服投与至哺乳动物的形式。
9.根据权利要求8所述的医药组合物，其中该医药组合物呈丸剂、胶囊、片剂、水溶液、 含水悬浮液、非水性溶液或非水性悬浮液的形式。
10.根据权利要求9所述的医药组合物，其中单一剂量的医药组合物包含约0.:3mg至约 600mg的化合物2。
11.根据权利要求10所述的医药组合物，其中单一剂量的医药组合物，当被投与至呈禁食状态的健康成年人类时，系提供在Cmax下，于全血液中的活体外PGD2刺激的嗜酸性细胞形状改变的80-100%抑制；投药后约M小时之后，于全血液中的活体外PGD2刺激的嗜酸性细胞形状改变的约 25-100%抑制；或投药后约M小时之后，于全血液中的活体外PGD2刺激的嗜酸性细胞形状改变的约 30-70% 抑制。
12.根据权利要求9所述的医药组合物，其中该医药组合物呈片剂、丸剂或胶囊的形式，且该医药组合物包含约lmg、约3mg、约10mg、约30mg、约60mg、约lOOmg、约200mg、约 250mg、约300mg或约600mg的化合物2。
13.根据权利要求5所述的医药组合物，其中该医药组合物在投与哺乳动物之后提供至少一种[2，- (3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1)的代谢物。
14.一种根据权利要求1至4中任一权利要求所述的医药学上可接受的盐或根据权利要求5至13中任一权利要求所述的医药组合物的用途，其系用于治疗或预防哺乳动物呼吸性疾病或病况、炎性疾病或病况或过敏性疾病或病况或其等组合。
15.根据权利要求14所述的用途，其中该呼吸性疾病或病况、炎性疾病或病况或过敏性疾病或病况为气喘、成人型呼吸窘迫综合征、等二氧化碳换气过度(isocapnic hyp erven t i 1 at i on)、鼻炎、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、气肿、肺高血压(pu lmonar y hypertension)、囊性纤维化、过敏性眼部疾病或病况、炎性眼部疾病或病况、过敏性皮肤疾病或病况或炎性皮肤疾病或病况。
16.根据权利要求14所述的用途，其中该呼吸性疾病或病况、炎性疾病或病况或过敏性疾病或病况为气喘、鼻炎、皮炎、眼部发炎或结膜炎。
17.一种根据权利要求1至4中任一权利要求所述的医药学上可接受的盐或根据权利要求5至13中任一权利要求所述的医药组合物的用途，其系用于治疗或预防哺乳动物的气喘。
18.一种根据权利要求1至4中任一权利要求所述的医药学上可接受的盐或根据权利要求5至13中任一权利要求所述的医药组合物的用途，其系用于治疗或预防哺乳动物的鼻炎。
19.根据权利要求14至18中任一权利要求所述的用途，其中根据权利要求1至4中任一权利要求所述的医药学上可接受的盐或根据权利要求5至13中任一权利要求所述的医药组合物系每天投与哺乳动物。
20.根据权利要求14至18中任一权利要求所述的用途，其中根据权利要求1至4中任一权利要求所述的医药学上可接受的盐或根据权利要求5至13中任一权利要求所述的医药组合物于治疗周期中被投与至哺乳动物，该治疗周期包含(a)第一个期间，于此期间向哺乳动物每天投与根据权利要求1至4中任一权利要求所述的医药学上可接受的盐或根据权利要求5至13中任一权利要求所述的医药组合物；及(b)至少七天的第二个期间，于此期间向哺乳动物投与相较于(a)为减量的根据权利要求1至4中任一权利要求所述的医药学上可接受的盐或根据权利要求5至13中任一权利要求所述的医药组合物。
21.—种合成[2，-(3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基_4，-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(化合物1)的方法，其包含以下步骤(1)使式V的化合物或其盐
22.根据权利要求21所述的方法，其中式V的化合物经由以下步骤制备使式IV的化合物
23.根据权利要求22所述的方法，其中该还原剂为氰基硼氢化钠。
24.根据权利要求22所述的方法，其中式IV的化合物由以下步骤制备(a)使式III的化合物
25.根据权利要求M所述的方法，其中 该偶合催化剂为钯催化剂；该适宜碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1，2，2，6，6_五甲基哌啶、三丁胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠或磷酸钾； 该适宜溶剂为四氢呋喃、二噁烷、水或其等组合。
26.根据权利要求M所述的方法，其中 R 为-CH3 或-CH2CH3 ；X 为 Cl、Br、I 或-OSO2CF3 ；且
全文摘要
本文描述DP2拮抗剂[2’-(3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸或其医药学上可接受的盐。也描述制备DP2拮抗剂或其医药学上可接受的盐的方法。本文也描述适合投与哺乳动物之包括DP2拮抗剂或其医药学上可接受的盐的医药组合物，及使用此医药组合物治疗呼吸性疾病或病况、过敏性疾病或病况、炎性疾病或病况和其他前列腺素D2依赖性或前列腺素D2介导疾病或病况的方法。
文档编号C07C275/24GK102596902SQ201080034659
公开日2012年7月18日 申请日期2010年7月29日 优先权日2009年8月5日
发明者克里斯托弗·戴维·金, 凯文·罗斯·霍姆, 布赖恩·安德鲁·斯特恩斯, 贾森·爱德华·布里顿 申请人:潘米拉制药公司