专利名称：苯并[b][1,4]二氮杂*-2,4-二酮化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及作为药品等的制备中间体有用的苯并[b] [1,4] 二氮杂草-2，4-二酮化合物的制备方法、及该制备方法中使用的原料化合物。
背景技术：
心房纤颤(以下称作“AF”)是在临床诊断中最常被确认的一种心律不齐。虽然AF不是致死性的心律不齐，但是由于成为导致心源性脑栓塞的原因，所以逐渐被人们认为是对生命预后(vital prognoses)及QOL有重大影响的心律不齐。已知AF的发病随着年龄增大而增多，并且会重复发作，AF发生慢性化(重症化)(非专利文献I及非专利文献2)。为了防止难以恢复窦性节律的心源性脑栓塞症的风险增大的AF慢性化，需要早期除纤颤及预防之后的复发(维持窦性节律)。作为药物疗法，主要使用抗心律不齐药(分为I类及III类)，但治疗效果不充分，促心律不齐作用等副作用也是较大的问题(非专利文献3)。AF的发生机制在于心房内传导延迟、心房不应期缩短及不均匀性，导致心房性期外收缩而发病(非专利文献4)。已知通过延长心房肌的不应期，可以停止心房纤颤(除纤颤)或预防其发生。哺乳类心肌的活动电位持续时间主要由电位依赖性的K+通道决定。已知通过抑制K+通道，心肌的活动电位持续时间延长，其结果为不应期延长(非专利文献5)。III类的抗心律不齐药(例如多非利特)的作用机制在于抑制用HERG编码的K+电流(1&)，但Ifc不仅存在于心房也存在于心室中，因此存在引起尖端扭转型室性心动过速(torsadesde pointes)等心室性心律不齐的危险性(非专利文献6)。另一方面，作为仅特异性地表达人心房的K+通道，确定了用Kvl. 5编码的K+电流(Ito)(非专利文献7、非专利文献8及非专利文献9)。另外，作为特异性地表达人心房的K+通道，已知通过所谓GIRKl及GIRK4这两种基因编码的毒蝇碱性K电流(IKAeh)(非专利文献10)。因此，为了排除心室肌的活动电位持续时间延长导致的促心律不齐作用，认为选择性地阻断选择性作用于心房肌的Ito电流(Kvl. 5通道)或Ikaa电流(GIRK1/4通道)的药物是有效的。本申请人进行了能够选择性地阻断上述Kvl. 5通道或GIRK1/4通道的化合物的研究，结果发现新型的苯并[b][l，4] 二氮杂革_2，4-二酮化合物能形成所期望的化合物，针对该化合物提出了专利申请(专利文献I)。需要说明的是，专利文献I在作为本案国际专利申请的优先权基础的美国临时申请61/235988的申请日(2009年8月21日)尚未公开。专利文献I W0 2009/104819 ；2009 年 8 月 27 日公开(PCT/JP2009/053623 ；2009年2月20日申请)非专利文献I :The Journal of American Medical Association,285,2370-2375(2001)非专利文献2 Circulation, 114，119-123 (2006)非专利文献3 Am. J. Cardiol.，72，B44-B49 (1993)
非专利文献 4 :Nature Reviews DRUG DISCOVERY 4，899-910 (2005)非专利文献5 =Nature Reviews DRUG DISCOVERY 5,1034-49(2006)非专利文献6 Trends Pharmacol, soc. , 22, 240-246 (2001)非专利文献7 Cric. Res.，73，1061-1076 (1993)非专利文献8 J. Physiol.，491，31-50 (1996)非专利文献9 Cric. Res.，80，572-579 (1997)非专利文献10 =Nature 374，135-141 (1995)
发明内容
专利文献I所述的新型苯并[b][l，4] 二氮杂革_2，4-二酮化合物作为心律不齐的治疗药是有用的，经过通式(I)表示的化合物(关键中间体)制备，因此，期望简便且有效地制备通式(I)表示的化合物的方法。本发明的目的在于提供有利于工业的、简便且有效的通式(I)表示的化合物的制备方法、及该制备方法中使用的原料化合物，
权利要求
1.一种通式(I)表示的化合物的制备方法，其特征在于，将通式(2)表示的化合物的保护基(R5)脱保护，
2.如权利要求I所述的制备方法，是通式(IA)表示的化合物的制备方法，其特征在于，将通式(2Α)表示的化合物的保护基(R5)脱保护，
3.如权利要求I或2所述的制备方法，R5为可以被取代的苄基，在催化氢化还原剂的存在下通过还原将可以被取代的苄基脱保护。
4.一种通式(2)表示的化合物，
5.—种通式(2A)表不的化合物，
6.如权利要求4所述的化合物，如通式(2a)所示，
7.—种通式(2h)表示的化合物的制备方法，其特征在于，使通式(19)表示的化合物或其盐与通式(14)表示的化合物反应，
全文摘要
本发明提供有利于工业上简便且有效地制备作为心律不齐的治疗药的苯并[b][1，4]二氮杂-2，4-二酮化合物的关键中间体的方法。本发明的制备方法是通式(1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，将通式(2)表示的化合物的保护基(R5)脱保护，[式中，R1、R2、R3及R4相同或不同，表示氢原子或低级烷基。][式中，R1、R2、R3及R4与上述相同。R5表示羟基的保护基]。
文档编号C07D243/12GK102639512SQ20108003709
公开日2012年8月15日 申请日期2010年8月20日 优先权日2009年8月21日
发明者平良伸一, 汤川浩孝, 辻森久元, 阿部薰 申请人:大塚制药株式会社