专利名称：内酯和内酰胺的开环的制作方法
内酯和内酰胺的开环本申请要求2009年8月11日提交的美国序列号61/232，880和2009年8月11日提交的61/232，886的优先权。本发明提供一种打开内酯和/或内酰胺环的新方法。更具体地讲，本发明提供在内酯环和/或内酰胺环的打开中应用新催化剂的方法。此外，本发明还涉及通过上述的新催化剂或者通过其它催化剂来打开内酯和/或内酰胺环，随后是含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物中和/或其开环产物中存在的任何保护基的新的脱保护方法。一些用于形成各种肾素抑制剂或其药学上可接受盐的合成方法利用含有内酯和/或含有内酰胺的化合物的开环步骤。
因此，本发明还涉及通过在含有内酯和/或含有内酰胺的化合物的开环中应用新催化剂来制备这些肾素抑制剂和其药用盐以及它们的中间体的方法，任选随后利用新方法将所述的中间体、肾素抑制剂或其药用盐转化成期望的肾素抑制剂。此外，本发明还涉及通过在含有内酯和/或含有内酰胺的化合物的开环中应用另一种催化剂来制备这些肾素抑制剂和其药用盐以及它们的中间体的方法，随后利用新方法将所述中间体、肾素抑制剂或其药用盐中任何一个脱保护，得到期望的肾素抑制剂。
背景技术：
含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物的用途在各种工业和商业应用例如药物中具有广泛的实用。快速且有效地打开含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物的要求在于如下需求在需要应用此类打开的化合物作为需要成分的任何应用中改善此类开环化合物的可用性。此外，在某些情况下，就商业角度而言，含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物和/或其开环产物中存在的任何保护基的脱保护可能是合乎需要的。所述化合物作为肾素抑制剂生产中的中间体的用途是特别重要的商业应用。肾素从肾进入到血液中，在血液中它影响血管紧张素原的裂解，释放出十肽血管紧张素I，其然后在肺、肾和其它器官中裂解形成八肽血管紧张素II。该八肽通过动脉血管收缩直接地增加血压，并通过从肾上腺释放出钠离子潴留激素醛固酮，其伴随可归因于血管紧张素II作用的胞外液体积的增加，从而间接地增加血压。肾素的酶活性的抑制剂导致血管紧张素I的形成减少，并由此产生更少量的血管紧张素II。活性肽激素的浓度降低是肾素抑制剂降血压作用的直接原因。多种肾素抑制剂化合物可在血管紧张素II生物合成开始处干涉肾素-血管紧张素系统。从商业角度看，制备此类肾素抑制剂化合物的方法可能是费时的且昂贵的。存在对制备各种肾素抑制剂化合物及其有用中间体的方法进行改进的持续需求，所述改进将减少时间、成本，并提高获得由此得到的药物的效率。发明简述已令人惊奇地发现通过利用特定的酸催化剂，含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物可使其内酯环和/或内酰胺环以迅速和更低成本的方式有效地打开。此外，已令人惊奇地发现所述新催化剂的应用可任选地在包括与含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物等摩尔量的范围内来使用。在一些实施方案中，提供了打开含环化合物的环的方法，该方法包括在足以打开至少一个环且提供开环反应产物的条件下，在至少一种羧酸存在下，使具有至少一个内酯环和/或至少一个内酰胺环的含环化合物与至少一种胺反应。在某些实施方案中，提供了打开含环化合物的环的方法，该方法包括在足以打开至少一个环且提供开环反应产物的条件下，在催化有效量的至少一种羧酸(例如羧酸催化剂)存在下，使具有至少一个内酯环和/或至少一个内酰胺环的含环化合物与至少一种胺反应。羧酸的催化有效量可以是有助于打开内酯和/或内酰胺环而未被大量消耗和/ 或未被消耗的羧酸的量。还另外地，已令人惊奇地发现,利用卤化酸(halogenic acid)水溶液而不是卤化酸的固体和/或气体形式，可成功地使含有保护基的化合物例如具有保护基的含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物、其开环产物如肾素抑制剂化合物或其药学上可接受的盐脱保护，无论所述含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物是否采用所述新催化剂打开，或者另外，不管所述含有保护基的化合物是否含有内酯和/或内酰胺环。已令人惊奇地发现，可以利用特定的酸催化剂以迅速且更低成本的方式制备在生产肾素抑制剂例如阿利吉仑(2S，4S，5S，7S) -N- (3-氨基-2，2- 二甲基-3-氧代丙基)_2，7-二(I-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]辛酰胺半富马酸盐)中所用的中间体(例如含有内酯环的化合物和/或含有内酰胺环的化合物和/或其开环产物)，也可如此地制备肾素抑制剂本身或其药学上可接受的或者不可接受的盐。此外，此类新催化剂的应用可任选地在包括与含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物等摩尔量的范围内使用。还已令人惊奇地发现，利用卤化酸水溶液而不是卤化酸的固体和/或气体形式，可成功地将肾素抑制剂化合物、其中间体(含有内酯环的化合物和/或含有内酰胺环的化合物或其开环形式)或其药学上可接受的盐(它们中任何一个含有保护基)脱保护，无论所述含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物是否利用所述新催化剂打开。文中提供了内酯和/或内酰胺环的开环方法，该方法包括在足以使内酯环和/或内酰胺环开环的条件下，在至少一种羧酸(例如单羧酸、二羧酸)存在下，使具有至少一个内酯环和/或至少一个内酰胺环的至少一种化合物与至少一种胺反应。文中提供了内酯和/或内酰胺环的开环方法，该方法包括在至少一种催化剂(例如催化有效量的羧酸)存在下，使包含至少一个内酯环和/或至少一个内酰胺环的至少一种化合物与至少一种胺反应，并且利用卤化酸水溶液除去开环反应产物中存在的至少一个保护基。应该理解文中“利用卤化酸水溶液除去开环反应产物中存在的至少一个保护基”可包括与胺反应之前，除去含有至少一个内酯环和/或至少一个内酰胺环的化合物中存在的至少一个保护基；和/或与胺反应之后，除去开环反应产物中的至少一个保护基。文中还提供了制备通式(I)的S -氨基-Y -轻基-O -芳基-烧酰胺和其盐的方法
权利要求
1.含有环的化合物的开环方法，该方法包括在足以打开至少一个环并提供开环反应产物的条件下，在至少一种单羧酸存在下，使具有至少一个内酯环和/或至少一个内酰胺环的含环化合物与至少一种胺反应。
2.含有环的化合物的开环方法，该方法包括在足以打开至少一个环并提供开环反应产物的条件下，在催化有效量的至少一种羧酸催化剂存在下，使具有至少一个内酯环和/或至少一个内酰胺环的含环化合物与至少一种胺反应。
3.权利要求I或2的方法，其中含环化合物和/或开环反应产物具有至少一个保护基。
4.权利要求1-3中任何一项的方法，其中具有至少一个内酯环的含环化合物选自Y-癸内酯、丁内酯、S-癸内酯、￠-丙内酯、D-葡萄糖酸-S-内酯、e-己内酯、S-己内酯、Y-丁内酯、丫-己内酯、41 ，4&5，71 ，7&10-4-(00-2，2-二甲基-1，3-二氧戍环-4-基)-7-甲氧基 _2，2-二甲基二氢-4H-呋喃并[3，2-d] [1,3] 二'^英 _6 (4aH)-酮、(3aR，6R，6aR)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)_2，2-二甲基二氢呋喃并[3，4_d][1,3] 二氧杂环戊烯-4(3aH)_酮和(3aR，4S，5R，6aS)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-((四氢-211-吡喃-2-基氧基)甲基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮。
5.权利要求1-4中任何一项的方法，其中含环化合物是下述化合物中的至少一员通式(A)或其盐
6.权利要求1-5中任何一项的方法，其中所述至少一种胺具有SH2N-R,其中R是低级烷基、环烷基、游离的或脂肪族酯化的或醚化的羟基-低级烷基；未取代的或者N-低级烷酰基化的或者N-单-或N，N-二-低级烷基化的或者被低级亚烷基、被羟基-、低级烷氧基-或低级烷酰基氧基-低级亚烷基、被未取代的或N'-低级烷酰基化的或N'-低级烷基化的氮杂-低级亚烷基、被氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N- 二取代的氨基-低级烷基；游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的二羧基-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基-(羟基)-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基环烷基-低级烷基、氰基-低级烷基、低级烷磺酰基-低级烷基、未取代的或N-单-或N，N- 二-低级烷基化的硫代氨基甲酰基-低级烷基、未取代的或N-单-或N，N- 二-低级烷基化的氨磺酰基-低级烷基、或者通过碳原子键合的并任选氢化的和/或氧代-取代的杂芳基基团、或者被通过碳原子键合的并任选氢化的和/或氧代-取代的杂芳基基团取代的低级烷基、或者基团-CH2C(CH3)C( = 0)NH2，或其盐。
7.权利要求1-6中任何一项的方法，其中所述至少一种酸具有通式RCOOH，其中R是至多30个碳原子的烷基、环烷基、链烯基、芳基、取代的芳基或者芳烷基，其任选被至少一个卤素原子取代。
8.制备通式(I)的S-氨基-Y -轻基-O-芳基-焼酰胺及其盐的方法
9.权利要求8的方法，其中δ-氨基-Υ-羟基-ω-芳基-烷酸是选自以下的酰胺式(II)的酰胺或其盐
10.权利要求8或9的方法，其中至少一种胺具有通式H2N-R,其中R是低级烷基、环烷基、游离的或脂肪族酯化的或醚化的羟基-低级烷基；未取代的或者N-低级烷酰基化的或者N-单-或N，N- 二-低级烷基化的或者被低级亚烷基、被羟基_、低级烷氧基-或低级烷酰基氧基-低级亚烷基、被未取代的或N'-低级烷酰基化的或N'-低级烷基化的氮杂-低级亚烷基、被氧杂-低级亚烷基或被任选S-氧化的硫杂-低级亚烷基N，N- 二取代的氨基-低级烷基；游离的或酯化的或酰胺化的羧基-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的二羧基-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基-(羟基)-低级烷基、游离的或酯化的或酰胺化的羧基环烷基-低级烷基、氰基-低级烷基、低级烷磺酰基-低级烷基、未取代的或N-単-或N，N- ニ -低级烷基化的硫代氨基甲酰基-低级烷基、未取代的或N-単-或N，N- ニ -低级烷基化的氨磺酰基-低级烷基、或者通过碳原子键合的并任选氢化的和/或氧代-取代的杂芳基基团、或者被通过碳原子键合的并任选氢化的和/或氧代-取代的杂芳基基团取代的低级烷基或者基团-CH2C(CH3)C( = O)NH2，或其盐。
11.权利要求8-10中任何ー项的方法，其中所述至少一种羧酸具有通式RCOOH，其中R是至多30个碳原子的烷基、环烷基、链烯基、芳基、取代的芳基或者芳烷基，其任选被至少一个齒素原子取代。
12.制备通式(I)的δ-氨基-Y -轻基-ω-芳基-焼酰胺及其盐的方法
13.权利要求12的方法，其中化合物(25，45，55，75),-(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)-2，7-ニ(I-甲基こ基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富马酸盐如下制备 在2-こ基己酸或环己烷甲酸或其混合物存在下，使[(lS，3S)-3-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基-4-甲基-1-[(2S，4S)_四氢-4-(1-甲基こ基)-5-氧代-2-呋喃基]戊基]氨基甲酸1，I- ニ甲基こ基酯与3-氨基-2，2- ニ甲基丙酰胺反应，以提供(2S), (4S), (5S), (7S)-N-(3_ 氛基-2, 2_ ニ 甲基-3_ 氧代丙基)-2, 7_ ニ(1_ 甲基こ基)-4-羟基-5-氨基-8- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富马酸盐，或者 转化反应产物以提供(2S，4S，5S，7S) -N- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)_2，7- ニ(I-甲基こ基)-4-羟基-5-氨基-8- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富马酸盐。
14.权利要求13的方法，其中化合物(25，45，55，75),-(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)-2，7-ニ(I-甲基こ基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富马酸盐如下制备 在单羧酸催化剂之外的催化剂存在下，使[(lS，3S)-3-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基-4-甲基-1-[(2S，4S)_四氢-4-(1-甲基こ基)-5-氧代-2-呋喃基]戊基]氨基甲酸1，I- ニ甲基こ基酯与3-氨基-2，2- ニ甲基丙酰胺反应；和 用卤化酸水溶液除去[(lS，3S)-3-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基-3-4-甲基-1-[(25，45)_四氢-4-(1-甲基こ基)-5-氧代-2-呋喃基]戊基]氨基甲酸1，I- ニ甲基こ基酯上的至少ー个保护基和/或除去反应产物上的至少ー个保护基。
15.权利要求1-14中任何ー项的方法,其用于制备阿利吉仑。
全文摘要
本发明提供打开内酯和/或内酰胺环的新方法。更具体地讲，本发明提供在内酯环和/或内酰胺环开环中应用新催化剂的方法。此外，本发明还提供含有内酯环和/或含有内酰胺环的化合物和/或其开环产物中存在的任何保护基的新脱保护方法。
文档编号C07C231/02GK102686556SQ201080045593
公开日2012年9月19日 申请日期2010年8月11日 优先权日2009年8月11日
发明者M·A·弗雷, O·雷皮克, T·F·杰米森 申请人:诺瓦提斯公司, 麻省理工学院