专利名称：作为α7正向变构调节剂的吗啉代噻唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及吗啉代噻唑衍生物及其药学上可接受的盐、制备它们的方法、含有它们的药用组合物及其在治疗中的用途。本发明特别涉及烟碱乙酰胆碱受体的正向变构调节齐U，这样的正向变构调节剂具有提高烟碱受体激动剂的效力的能力。背景现有技术W0-2004/091480公开了三唑衍生物，其可抑制、调控和/或调节激酶，特别是Tie-2，且其可用于治疗或预防癌症及癌症相关疾病。
背景技术：
胆碱能受体通常结合内源性神经递质乙酰胆碱(ACh)，由此启动离子通道开放。哺乳动物中枢神经系统中的ACh受体可以分别依据蕈毒碱和烟碱的激动剂活性分成蕈毒碱(mAChR)和烟碱(nAChR)亚型。烟碱乙酰胆碱受体为包含5种亚型的配体-门控离子通道。nAChR亚单位基因家族的成员依据其氨基酸序列分成两组一组包含所谓的α亚单位，第二组包含β亚单位。三种α亚单位α 7、α 8和α 9，当单独表达时，已显示可形成功能受体，因此推断其可形成均寡聚合的五聚体受体(homoo ligomeri c pentameric receptors)。已开发出一种nAChR的变构转变态模式，其涉及至少一种静止态、活化态，及“脱敏化”封闭通道态，一种使受体变得不再对激动剂敏感的过程。不同的nAChR配体可稳定其优先结合的受体的构型状态。例如激动剂Ach和㈠烟碱分别稳定该活化态和脱敏化态。烟碱受体活性的变化已涉及多种疾病。其中一些例如重症肌无力与常染色体显性基因夜间额叶癫痫(ADNFLE)与因受体数量减少或脱敏化程度上升所致的烟碱传递活性下降有关。也推断烟碱受体减少会介导阿尔茨海默氏病与精神分裂症的疾病所见到的认知缺陷。来自烟草的烟碱受体也受烟碱受体介导，且由于烟碱的效应是稳定脱敏化的受体，因此提高烟碱受体活性可降低对吸烟的渴望。已建议使用会结合nAChRs的化合物治疗多种涉及胆碱能功能下降的病变如学习障碍、认知缺陷、注意力缺陷与记忆丧失。期望α 7烟碱受体活性的调节有益于多种疾病，包括阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、注意力缺陷多动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、双向情感障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏病、脑创伤和其中已丧失胆碱能突触的神经性、退化性与精神性病变，包括时差综合征(jet lag)、尼古丁成瘾和疼痛。然而,用作用于与ACh相同位点的烟碱受体激动剂治疗是成问题的，因为不仅ACh被激活，而且还通过包括脱敏化和非竞争性阻断作用的过程来阻断受体活性。此外，长期活化似乎诱导长效性失活。预计因此，ACh激动剂在长期给予后可丧失效力。一般针对烟碱受体和特别是α 7烟碱受体的脱模化作用会限制所施用的激动剂作用的持续时间。发明描述我们已经发现，某些新的吗啉代噻唑衍生物可提高激动剂对烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的效力。具有此种类型的作用的化合物(下文称为正向变构调节剂)可能适用于治疗与烟碱传递作用下降有关的病症。此类化合物的疗效可以恢复神经元之间的正常沟通，不会影响活化作用的短暂模式(temporal profile)。此外，正向变构调节剂预计不会产生与长期给予激动剂可出现的相同的受体长期失活。本发明的正向nAChR调节剂适用于治疗和预防其中调节a 7烟碱受体为有益的精神病变、智力受损病变和疾病、炎性疾病和病症。本发明涉及具有正向变构调节剂性质、特别是提高激动剂针对a 7烟碱受体的效力的吗啉代噻唑衍生物。本发明进一步涉及其制备方法和包含它们的药用组合物。本发明也涉及这些衍生物在制备药物中的用途，以治疗和预防其中调节a 7烟碱受体为有益的精神病变、智力受损病变和疾病、炎性疾病和病症。本发明还涉及用于治疗和预防其中调节a 7烟碱受体为有益的精神病变、智力受损病变和疾病、炎性疾病和病症的这些衍生物。本发明化合物的结构不同于现有技术中的化合物且不具有激酶活性。在第一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物
权利要求
1.一种式(I)化合物 或其立体化学异构体，其中 R1为Cu烷基、被I、2或3个卤素取代基取代的Cu烷基、被I个氰基取代的CV6烷基、被I个杂芳基取代的CV6烷基、C3_6环烷基、被I、2、3或4个甲基取代的C3_6环烷基、被I个轻基取代的C3_6环烧基、(C3_6环烧基)C^6烧基、(Cu烧基氧基)C1^烧基、(齒代Cu烧基氧基)Cu烷基、四氢呋喃基、芳基、杂芳基、吡咯烷基、被I个Cy烷基取代的吡咯烷基，或被1、2或3个选自甲基与氧代的取代基取代的四氢呋喃基； 芳基为2，2-二氟-1，3-苯并二噁烷基；苯基；或被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1^6烷基、C1^4烷基氧基与氨基磺酰基； 杂芳基为单环或双环芳族杂环基，其包含至少一个选自N、0与S的杂原子，任选被1、2个或在可能时被3个选自下列的取代基取代=Ch烷基、CV4烷基氧基、C3_6环烷基与三氟甲基; R2与R3独立为H、CV4烷基或三氟甲基； 或R2与R3结合在一起，形成1，2-乙烷二基或1，3-丙烷二基； Ar为 R4-H-或R4-十 R4与R5独立为H、CV4烷基、三氟甲基、C3_6环烷基或Ci_4烷基氧基； 或其酸加成盐或其溶合物。
2.依据权利要求I的化合物,其中 R1为Cu烷基、被3个氟取代基取代的Cy烷基、被I个氰基取代的甲基、被3，5- 二甲基-4-异噁唑基取代的甲基、被3-甲基-5-异噁唑基取代的甲基、C3_6环烷基、被1、2、3或4个甲基取代的环丙基、被I个羟基取代的环丙基、(C3_6环烷基)CV2烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、(2，2，2-三氟乙氧基)甲基、四氢呋喃基、芳基、杂芳基、被I个甲基取代的吡咯烷基或被3个选自甲基与氧代的取代基取代的四氢呋喃基； 芳基为2, 2- 二氟-1,3-苯并间二氧杂环戍烯-5-基；2，2- 二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基；苯基；或被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基氟代、氯代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基、甲氧基与氨基磺酰基； 杂芳基为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、I，2，3-噻二唑基、噻唑基或苯并异噁唑基，各自未被取代或被·1、2个或在可能时被3个选自下列的取代基取代甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、甲氧基或三氟甲基。
3.依据权利要求I的化合物，其中R2为氢或甲基。
4.依据权利要求I的化合物,其中R3为甲基。
5.依据权利要求I的化合物，其中R4为H、甲基、三氟甲基、环丙基或甲氧基。
6.依据权利要求I的化合物，其中R5为氢或甲基。
7.依据权利要求I的化合物,其中 R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔-丁基、环丙基、I-甲基环丙基、2，2，3，3-四甲基丙基、环丁基、环戊基、(环丙基)乙基、(环丙基)甲基、(环丁基)甲基； Het为3-甲基-异噁唑-5-基、3-甲基-异噁唑-4-基、5-甲基-异噁唑_3_基、2-甲基-5-三氟甲基-噁唑-4-基、2-甲基-噁唑-4-基。
8.依据权利要求I的化合物，其中R2与R3为甲基且具有顺式构型。
9.依据权利要求I的化合物，其中R5为甲基。
10.依据权利要求I的化合物，其中所述化合物为 N- [ [2- [ (2R，6S) -2，6- 二甲基 ~4~ 吗啉基]-5- (2，6- 二甲基 ~4~ 吡啶基)~4~ 噻唑基]甲基]-环丙烷乙酰胺(化合物I); N- [ [2- [ (2R，6S) -2，6- 二甲基 ~4~ 吗啉基]-5- (2，6- 二甲基 ~4~ 吡啶基)~4~ 噻唑基]甲基]-3-甲基-4-异噁唑甲酰胺(化合物18)； N- [ [2- [ (2R，6S) -2，6- 二甲基 ~4~ 吗啉基]-5- (2，6- 二甲基 ~4~ 吡啶基)~4~ 噻唑基]甲基]-3-甲基-5-异噁唑甲酰胺(化合物4);与 N- [ [2- [ (2R，6S) -2，6- 二甲基 ~4~ 吗啉基]-5- (2，6- 二甲基 ~4~ 吡啶基)~4~ 噻唑基]甲基]-乙酰胺(化合物60)。
11.一种药用组合物，其包含依据权利要求I至10中任一项所定义的化合物作为活性成分。
12.—种产品，其包含 (a)依据权利要求I所定义的式(I)化合物，与 (b)a 7烟碱受体激动剂，其选自 I，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-羧酸4-溴苯基酯，单盐酸盐(SSR180711A)； (-)_螺[I-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷_3，5’ -噁唑烷]-2’ -酮；(+)-N-(I-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺； 3-[(2，4_ 二甲氧基)亚苄基]-假木贼碱二盐酸盐(GTS-21) ;[N-[(3R)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺盐酸盐]PNU-282987;烟碱；伐尼克兰；A-582941 ；AR-R17779 ;TC_1698 ；PHA-709829 ;托烷司琼；WAY-317538 ；MEM3454 ；EVP-6124 ;TC_5619 ；MEM-63908 ；与AZD-0328，作为供同时、分开或依序用于预防或治疗精神病变、智力受损病变或炎性疾病的组合制剂。
13.依据权利要求I至10中任一项所定义的化合物，其用作药物。
14.依据权利要求I至10中任一项所定义的化合物，其用于治疗阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、注意力缺陷多动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、躁郁症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、脑创伤、时差综合征、尼古丁成瘾、疼痛；内毒素血症、内毒素性休克、脓毒症、类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、银屑病、荨麻疹、炎性肠病、炎性胆病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、术后肠梗阻、胰腺炎、心脏衰竭、急性肺损伤或同种异体移植排斥；精神分裂症中的认知损害、阿尔茨海默氏病中的认知损害、轻度认知损害、帕金森氏病、注意力不集中多动症、溃疡性结肠炎、胰腺炎、关节炎、脓毒症、术后肠梗阻和急性肺损伤。
15.一种制备依据权利要求11所定义的药用组合物的方法，其包括均匀混合药学上可接受的载体与治疗有效量的依据权利要求I至10中任一项所定义的化合物。
全文摘要
本发明涉及吗啉代噻唑衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法、含有它们的药用组合物及其在治疗中的用途。本发明特别涉及烟碱乙酰胆碱受体的正向变构调节剂，这样的正向变构调节剂具有提高烟碱受体激动剂的效力的能力。
文档编号C07D417/14GK102639530SQ201080053890
公开日2012年8月15日 申请日期2010年11月25日 优先权日2009年11月27日
发明者B·C·A·G·德贝克, G·J·麦克唐纳德, J·E·勒纳茨 申请人:詹森药业有限公司