用CO₂羧化芳族化合物和杂芳族化合物的方法

专利名称：用CO₂羧化芳族化合物和杂芳族化合物的方法
用CO2羧化芳族化合物和杂芳族化合物的方法本发明涉及使用CO2制备芳香族羧酸和芳香杂环羧酸的方法。芳香族羧酸和芳香杂环羧酸已知很长时间。它们尤其是许多制药产品的基础原料，并因此它们的选择性合成具有决定性的重要意义。作为芳香杂环羧酸的实施例可以列举噻吩-2-羧酸，其衍生物具有杀微生物的作用。存在大量不同的芳香族和/或芳香杂环化合物的制备方法。几乎所有方法都是多级进行。一种两级的方法是特别普遍的，所述方法由芳族化合物或杂芳族化合物的酰化和随后氧化成相应的羧酸组成。通常，在化学计量量的路易斯酸的存在下在无水溶剂中进行相应的傅瑞德-克来福特酰化(参见例如DE102007032451A1、EP178184A1)。将这样的反应从实验室转移到工业规模中总是呈现出相当大的问题，因为溶剂以不同的方式对环境有害。在分离产物时，也产生相对大量的高盐含量的废水，必须对其进行后处理。芳基酮的氧化通常用有机过氧化物或无机氧化剂进行(Dodd等人Synthesis 1993,295-297 ;US5739352)。将这类氧化转移到工业规模中同样呈现出相当大的问题，因为氧化剂以不同的方式对环境有害并且这些反应是强烈放热的。一种有效的芳香族和/或芳香杂环羧酸的制备方法是所谓的用CO2直接羧化。此夕卜，CO2是无毒的并且容易获得、成本低廉的C1源。然而，只有少量芳族化合物和杂芳族化合物与CO2直接羧化的文献实例。在US2948737中描述了这样的杂芳族化合物的直接羧化。在那里公开了，在>300°C的温度下，在酸结合试剂的存在下，在1570巴的反应压力下，在高压釜中用气态CO2直接羧化获得了中等的产率(8% )。在US3138626中描述了用气态CO2的直接羧化可以在高压釜中，从100°C起的温度下，在AlCl3的存在下，在200巴的反应压力下，以中等的产率(22% )进行。由于高的反应温度，将这类反应转移到工业规模中呈现出相当大的问题，因为许多芳族化合物和杂芳族化合物的羧酸具有明显较低的分解温度。Ohishi 等人(Angew. Chem Int. Ed. 2008，47，5792-5795)描述了这样一些实验，在其中使用由硼酸酯、均相铜-卡宾催化剂和CO2组成的混合物，在有机溶剂中以明显更低的温度(70°C )制备芳香族和/或芳香杂环羧酸。Oshima 等人(Org. Lett.，2008，10，2681-2683)公开了这样一些实验，在其中使用由有机锌化合物、均相镍-磷催化剂和气态CO2组成的混合物在室温下制备芳香族羧酸。将这些反应转移到工业规模时的问题是使用成本密集的不可再生的均相催化剂。在分离产物时，也产生相对大量的高盐含量的废水，必须对其进行后处理。因此，存在着对制备芳香族和/或芳香杂环羧酸的方法的需求，所述方法可以以简单的方式施行且价格便宜，其还可以以工业规模施行。因此由已知的现有技术出发，存在着这样的技术目的，提供一种芳香族和/或芳香杂环羧酸的制备方法，其可相对简单的施行且价格便宜，并且导致高产率。此外，所追求的方法应当具有尽可能低的环境潜在危险和安全的温度控制。应当避免大量盐类废水的形成。所述方法尤其应当可以用于噻吩和/或呋喃和/或其衍生物的羧化。
根据本发明，这一目的通过根据权利要求I的方法实现。优选的实施方式可以在从属权利要求中找到。根据本发明的用于羧化芳族化合物和杂芳族化合物的方法包括至少以下步骤a)提供包括芳香族和/或芳香杂环化合物的第一液体组分，b)提供包括有机碱和/或无机碱的第二液体组分，c)将第一和第二液体组分混合，d)将步骤c)的混合物与CO2混合进行芳香族和/或芳香杂环化合物与CO2的反应。在根据本发明的方法的步骤a)中，提供了至少包括一种芳香族化合物和/或一种 芳香杂环化合物的第一液体组分。芳香族化合物也缩写成芳族化合物，和芳香杂环化合物缩写成杂芳族化合物。在根据本发明的方法中，一种或多种芳族化合物和/或杂芳族化合物被用作原料并且被羧化。以液体形式提供原料。这里，所述原料(芳族化合物、杂芳族化合物)可以已经以液体形式存在。在这种情况下，在步骤a)中被称为第一液体组分的组分可以是液体原料。同样地可能的是，首先在溶剂中溶解原料并且提供这一溶液作为第一液体组分。芳族化合物和杂芳族化合物被理解为具有共轭双键和/或自由电子对或未被占据的P轨道的平面环状结构基元的有机化合物。在共轭双键中，成键电子具有相对低的能量水平，所以共轭双键相对于其它(非共轭)双键体系具有降低的和改变的反应性。芳族化合物的环状结构基元只仅由碳原子形成，而杂芳族化合物具有一个或多个杂原子，即在环结构中的非碳原子，例如氧、氮和/或硫。作为芳香族或芳香杂环化合物可以使用苯的衍生物，特别是在侧链中带有杂原子的例如苯甲醚或二甲基苯胺，六元杂芳族化合物如吡啶，五元杂芳族化合物如吡咯，七元芳族化合物如吖庚因、噻庚英、噁庚英。优选使用具有一个或多个杂原子的杂芳族化合物，所述一个或多个杂原子作为π电子供体起作用并且增加了环上的电子密度。优选使用具有五元环的芳族化合物和/或杂芳族化合物，因为与六元环相比，这里的电子密度增加。在根据本发明的方法中，最特别优选使用噻吩和/或呋喃和/或噻吩的衍生物和/或呋喃的衍生物。衍生物被理解为可以衍生自基本物质(这里，例如呋喃或噻吩)的化学化合物。衍生物的特征为在基本物质的分子的至少一个位置上有另一原子或另一原子基团。羧化被理解将羧基基团引入到有机化合物中。羧化是用于生产羧酸的反应。在根据本发明的方法的步骤b)中，提供了至少包括有机和/或无机碱的第二液体组分。所述第二液体组分可以是碱本身，同样可能的是，所述第二液体组分是包含有机和/或无机碱的溶液。优选地，作为碱使用正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂(LDA)和/或己基锂。在根据本发明的方法的步骤c)中，进行第一和第二液体组分的混合。
液体组分的混合优选在_100°C至40°C的温度下和在I至60巴的压力下进行。步骤c)的目的是生产尽可能均匀的所述两种液体组分的混合物。在根据本发明的方法的步骤d)中，将由步骤c)获得的混合物与CO2进行混合。CO2可以以气态、液态、固态或超临界状态或以溶液加入到碱和芳族化合物和/或杂芳族化合物的混合物中。优选地，CO2的添加以气态或液态状态进行。步骤d)中的混合优选在_100°C至60°C的温度下和在I至60巴的压力下进行。芳族化合物和/或杂芳族化合物的羧化随着CO2的加入被引发。进行芳族化合物和/或杂芳族化合物与CO2之间的反应直到理想的或可实现的转化率。反应物反应之后，优选对反应混合物进行后处理以分离所希望的羧化的产物，并任选纯化。因此根据本发明的方法优选紧随步骤d)包括另一个步骤e) e)截获步骤d)的混合物并且分离羧化产物。为了分离羧化的芳族化合物或杂芳族化合物，优选首先向反应混合物提供酸，以结合仍然存在的碱量。羧化产物可以例如通过萃取和/或蒸馏和/或色谱法分离。根据本发明的方法可以连续或不连续地进行。同样可能的是，根据本发明的方法的一些步骤连续进行而其它步骤不连续进行。优选地，至少连续进行步骤c)和d)。在本发明范围内，连续步骤是其中化合物(原料)至反应器的进料和化合物(产物)从反应器出料同时发生但空间上分离的那些，而在不连续步骤的情况中，以下顺序；化合物(原料)的加料、任选的化学反应和化合物(产物)的卸料依次进行。连续的生产方法是经济上有利的，因为避免了由于填充和排空工艺造成的的反应器停机时间和由于安全技术标准、反应器具体热交换性能的造成的长的反应时间以及如其在分批方法(不连续方法)时出现的加热和冷却工艺。在步骤c)和/或步骤d)中化合物的优选连续混合优选借助于静态混合器进行。在动态混合器的情况下，混合物的均化通过运动的装置例如搅拌器来实现，而在静态混合器的情况下，则利用流体的流动能传送单元(例如泵)迫使流体例如通过一个提供有静态混合器内构件的管道，其中沿着主流动轴的液体被分成分流，取决于内构件的类型，所述分流相互涡流并且混合。例如在文章“Statische Mischer und ihre Anwendungen，，，Μ· H. Pahl 和E. Muschelknautz, Chem. -Ing. -Techn. 52 (1980)第 4 期，第 285-291 页给出了在传统工艺技术中使用的不同类型静态混合器的综述。作为静态混合器的例子这里可提及的是SMX混合器(参见专利文献US4062524)。它们由两个或多个相互垂直放置的平行条的栅格组成，所述平行条在其交叉点相互结合，并且相对于混合物料的主流动方向以某一角度放置，以将液体分成部分流和将它们混合。一个单独的混合单元不适合作为混合器，因为充分混合只沿着横向主流方向的优选方向进行。因此必须一个接一个地布置多个相互扭转90°的混合元件。对于根据本发明的方法或对于根据本发明的方法的步骤而言，使用微生产工艺是有利的。模块化微生产工艺或微反应工艺提供了根据标准组件原理将不同的微处理模块以微型尺寸组合成完整的生产设备的可能性。模块化微反应系统例如由Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH商业提供。商业可提供的模块包括混合器、反应器、热交换器、传感器和执行器等。优选地，步骤c)和/或步骤d)中的混合借助于一个或多个所谓的微混合器进行。使用的术语“微混合器”在这里表示微结构的，优选连续工作的反应器，其以名称微反应器、小型反应器、微热交换器、小型混合器或微混合器已知。实例为各公司(例如，Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH,Institut fiir Mikrotechnik Mainz GmbH,Siemens AG,CPC-Cellulare Process Chemistry Systems GmbH及其他)的微反应器、微热交换器、T_和Y-混合器以及微混合器，如其对本领域技术人员来说通常是已知的，其中在本发明范围内，“微混合器”通常具有最高1_的特征性的/决定性的内部尺寸，并且包含静态混合内构件。可提及的静态微混合器的实例是描述在DE20219871U1中的菱形混合器。通过降低特征尺寸，除了热传递过程而外，在微混合器中的混合过程也比在传统混合器中进行得更快。因此，在微混合器中的处理速度有时比在传统设备中高好几个数量级，并且混合区域被降低至几毫米。

优选地，在根据本发明的方法的步骤d)中芳族化合物和/或杂芳族化合物的反应通过使反应混合物通过滞留区域(Verweilstrecke)进行。优选地，所述滞留区域具有一个或多个静态混合器。所有组分的计量加入速度和通过滞留区域的反应混合物的物料通过量主要取决于所希望的滞留时间和/或要达到的转化率。最大反应温度越高，滞留时间应当越短。通常，反应区域的反应物具有20秒(20sek.)至400分钟(400min.)之间的滞留时间，优选在I分钟至400分钟之间，最特别优选在I分钟至20分钟之间。滞留时间可以例如通过体积流量和反应区域的体积来控制。通过多种测量设备有利地追踪反应进程。使用于此的尤其是用于测量流动介质中的温度、粘度、热导性和/或折射率的设备和/或用于测量红外和/或近红外光谱的设备。将CO2沿着滞留区域的一部分或沿着整个滞留区域进料到反应混合物中都是可能的。根据本发明的方法可以优选在可加热的流量反应器中进行。在一个优选的实施方式中，用于进行根据本发明的方法的反应装置包括至少两个可以相互独立加热的区域。在第一区域中，进行包括芳香族化合物和/或芳香杂环化合物和无机的和/或有机碱的液体组分的混合(步骤c)。在第二区域(反应区域)中，进行CO2的加入和芳香族化合物和/或芳香杂环化合物的反应(步骤d)。在反应区域的末端，优选截获和收集产物，以在下游步骤(步骤e)中分离所希望的产物。以下借助于实施例更详细地解释本发明，但并非将其限制于此。实施例I通过用CO2直接羧化制备5-氯噻吩-2-羧酸将12. 5质量份2-氯噻吩和87. 5质量份THF的溶液注入接收器I中。将23质量份正丁基锂和77质量份己烷的溶液注入接收器2中。将两个接收器通过预热区域((TC )与静态混合器(体积O. 3ml)相连，在静态混合器的排放通道上连有一个具有4. 3cm3体积和表面积对体积的比为22. 6cm2/cm-3(0°C)的滞留单元，并且导入另一个静态混合器(体积
O.3ml)的入口。在第二个静态混合器的入口处通过减压阀(1.3巴)连接CO2气瓶，一个具有O. 9cm3体积和表面积对体积的比为40cm2/cm_3 (O°C )的滞留单元连接到该静态混合器的排放通道。将来自接收器I的溶液以56ml/h的体积流速连续泵压通过反应器，和将来自接收器2的溶液以24ml/h的体积流速连续泵压通过反应器。整个滞留时间为3. 5分钟。通过HPLC定期跟踪反应。5-氯噻吩-2-羧酸的相对产率为> 70%。将产物流以5. 7M的HCl溶液在(TC下淬冷。在相分离和用正己烷洗涤水相后，将合并的有机相浓缩至干燥。为了纯化，将5-氯噻吩-2-羧酸置于50质量份己烷，35质量份甲醇和15质量份水的溶剂混合物中。然后将水相在真空中浓缩以除去甲醇。在将母液冷却至5°C后，5-氯噻吩-2-羧酸以白色针状的形式结晶。实施例2通过用CO2直接羧化制备2-糠酸将5质量份呋喃和95质量份THF的溶液注入接收器I中。将23质量份正丁基锂 和77质量份己烷的溶液注入接收器2中。将两个接收器通过预热区域(_30°C )与静态混合器(体积O. 3ml)相连，在静态混合器的排放通道上连有一个具有5. 4cm3体积和面积对体积的比为26. 3cm2/cm-3(-30°C )的滞留元件，并且导入另一个静态混合器(体积O. 3ml)的入口。在第二个静态混合器的入口处通过减压阀(1.3巴)连接CO2气瓶，一个具有3. Scm3体积和面积对体积的比为18.2Cm2/Cm_3((TC)的滞留元件连接到该静态混合器的排放通道。将来自接收器I的溶液以139ml/h的体积流速连续泵压通过反应器，和将来自接收器2的溶液以40ml/h的体积流速连续泵压通过反应器。整个滞留时间为2. O分钟。通过HPLC定期跟踪反应。2-糠酸的相对产率为> 80%。将产物流以5. 7M的HCl溶液在O°C下淬冷。在相分离和用正己烷洗涤水相后，将合并的有机相浓缩至干燥。为了纯化，将5-氯噻吩-2-羧酸置于50质量份己烷，35质量份甲醇和15质量份水的溶剂混合物中。然后将水相在真空中浓缩以除去甲醇。在将母液冷却至5°C后，2-糠酸以微黄色针状的形式结晶。
权利要求
1.用于羧化芳族化合物和杂芳族化合物的方法，包括至少以下步骤 a)提供包括芳香族和/或芳香杂环化合物的第一液体组分， b)提供包括有机碱和/或无机碱的第二液体组分， c)将第一和第二液体组分混合， d)将步骤c)的混合物与CO2混合进行芳香族和/或芳香杂环化合物与CO2的反应。
2.根据权利要求I的方法，包括在步骤d)后的另一步骤e) e)截获步骤d)的混合物并且分离羧化产物。
3.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，使步骤c)和/或步骤d)连续进行。
4.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，在步骤c)和/或步骤d)中的混合借助于静态混合器进行。
5.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，CO2与芳香族和/或芳香杂环化合物的反应在微反应装置中进行。
6.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，作为芳香族和/或芳香杂环化合物使用至少一种下列化合物苯的衍生物，尤其是在侧链中带有杂原子的如苯甲醚或二甲基苯胺，六元杂芳族化合物如吡啶，五元杂芳族化合物如吡咯、噻吩或呋喃以及它们的衍生物，七元芳族化合物如吖庚因、噻庚英、噁庚英。
7.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，作为无机和/或有机碱使用下列化合物的至少一种正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂(LDA)或己基锂。
8.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，以气体状态或液体状态加入C02。
9.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，引导步骤d)中的反应混合物通过滞留区域，其中所述滞留区域具有一个或多个静态混合器。
10.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，步骤d)中的反应混合物在滞留区域度过20秒至400分钟范围的滞留时间。
全文摘要
本发明涉及一种使用CO2制备芳香族羧酸和芳香杂环羧酸的方法。
文档编号C07C51/15GK102822132SQ201080059011
公开日2012年12月12日 申请日期2010年12月17日 优先权日2009年12月21日
发明者C·塞维林斯, S·布希霍尔茨, K·特尔曼, J·韦舍迈耶, K·魏德曼 申请人:拜耳知识产权有限责任公司